СИНТЕЗ, ОСОБЕННОСТИ СТРОЕНИЯ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ БИС-(1-ОКСО-4-ФЕНИЛ-1-ЭТОКСИБУТАН-2,4-ДИОНАТО)- И БИС-(1-БУТОКСИ-5-МЕТИЛ-1-ОКСОГЕКСАН-2,4-ДИОНАТО)МЕТАЛЛОВ(II)

СИНТЕЗ, ОСОБЕННОСТИ СТРОЕНИЯ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ БИС-(1-ОКСО-4-ФЕНИЛ-1-ЭТОКСИБУТАН-2,4-ДИОНАТО)- И БИС-(1-БУТОКСИ-5-МЕТИЛ-1-ОКСОГЕКСАН-2,4-ДИОНАТО)МЕТАЛЛОВ(II)

Научная статья

Кунавина Е.А.^1, *, Сизенцов А.Н.², Козурова М.С.³, Андреева Н.В.⁴

¹ ORCID: 0000-0003-4668-9782;

^{1, 2, 3, 4} Оренбургский государственный университет, Оренбург, Россия

* Корреспондирующий автор (kea20072007[at]yandex.ru)

Аннотация

Актуальным направлением органического синтеза является получение новых перспективных биологически активных соединений. Конденсацией алкил(арил)метилкетонов с диалкилоксалатами синтезированы оксоеноляты натрия с алкильным и арильным заместителями. Реакцией металлообмена натриевых оксоенолятов с солями меди, цинка и никеля выделены бис-(1-оксо-4-фенил-1-этоксибутан-2,4-дионато)- и бис-(1-бутокси-5-метил-1-оксогексан-2,4-дионато)металлы(II). Строение полученных металлокомплексных соединений подтверждено посредством спектральных методов анализа. Установлена биологическая активность некоторых бис-(4-алкил(арил)-1-оксо-1-алкоксиалкан-2,4-дионато)металлов(II) по отношению к трем видам тест-организмов: S. Aureus, E. Coli, P. Aeruginosa.

Ключевые слова: конденсация Клайзена, оксоеноляты натрия, поликарбонильные соединения, металлохелаты, биологическая активность, спектральный анализ.

SYNTHESIS, STRUCTURAL FEATURES AND BIOLOGICAL ACTIVITY OF BIS-(1-OXO-4-PHENYL-1-ETHOXYBUTANE-2,4-DIONATO)- AND BIS-(1-BUTOXY-5-METHYL-1-OXYHEXANE-2,4-DIONATO) METALS(II)

Research article

Kunavina E.A.^1, *, Sizentsov A.N.², Kozurova M.S.³, Andreeva N.V.⁴

¹ ORCID: 0000-0003-4668-9782;

^{1, 2, 3, 4} Orenburg State University, Orenburg, Russia;

* Corresponding author (kea20072007[at]yandex.ru)

Abstract

The development of new promising biologically active compounds is the topical direction of organic synthesis. By condensation of alkyl(aryl)methylketones with dialkyloxalates, sodium oxoenolates with alkyl and aryl substituents were synthesized in this work. bis-(1-oxo-4-phenyl-1-ethoxybutane-2,4-dionato)- and bis-(1-butoxy-5-methyl-1-oxohexane-2,4-dionato) metals (II) are isolated by metal exchange of sodium oxoenolyates with copper, zinc and nickel salts. The structure of the obtained metal complex compounds is confirmed by spectral analysis methods. The authors has established biological activity of some bis-(4-alkyl(aryl)-1-oxo-1-alkoxyalkane-2,4-dionato)metals (II) with respect to three types of test organisms: S. Aureus, E. Coli, P. Aeruginosa.

Keywords: Klaisen condensation, sodium oxoenolates, polycarbonyl compounds, metal chelates, biological activity, spectral analysis.

Введение

Металлохелатные комплексы представляют собой перспективные объекты для исследования. Многие из известных металлохелатов нашли применение в различных областях науки и техники. Такие структуры широко используют в химии для разделения, концентрирования и аналитического определения различных элементов, а также в качестве инициаторов процессов полимеризации. Однако следует отметить, что наиболее востребованной среди разнообразных сфер применения металлоорганических соединений является медицина. В литературе приводятся многочисленные данные о проявлении антибактериальной, противогрибковой, противовирусной активности координационных соединений.

Актуальным представляется расширение рядов менее изученных металлокомплексов, лигандами в которых выступают карбонилсодержащие фрагменты. Металлокомплексы с поликарбонильными лигандами обладают широким спектром функциональных возможностей, которые обуславливают приоритетность исследования таких объектов.

Методы исследования

Строение синтезированных металлохелатных комплексов  подтверждалось методами ИК и ЯМР ¹Н спектроскопии, а также масс-спектрометрии высокого разрешения. ИК спектры соединений записаны на ИК-Фурье спектрометре Vertex 70 (Bruker, Германия); приставка НПВО, алмазный кристалл. Спектры ЯМР ¹H металлокомплексов в ДМСО-d₆ получены на ЯМР Фурье-спектрометре Bruker AVANCE II (400 МГц), внутренний стандарт – ТМС. Масс-спектры соединений  записаны на квадрупольно-времяпролётном масс-спектрометре сверхвысокого разрешения  Orbitrap Elite, MicroTof Bruker Daltonics. Зарегистрированы положительные ионы в режиме электрораспылительной ионизации (ESI).

Биологическая активность металло(II)хелатов определялась при помощи метода агаровых лунок (диффузионный метод исследования) [6] на трех видах микроорганизмов: S. Aureus, E. Coli, P. Aeruginosa. В качестве тестового вещества с выраженной бактерицидной активностью использовался фурацилин.

Основные результаты

Конденсацией Клайзена ацетофенона с диэтилоксалатом, а также 3-метил-2-бутанона с дибутилоксалатом синтезированы 1,4-диоксо-4-фенил-1-этокси-2-бутен-2-олят натрия (1а) и 1-бутокси-5-метил-1,4-диоксо-2-гексен-2-олят натрия (1б) соответственно (Рис. 1).

R¹ = C₆H₅ (1а), i-C₃H₇ (1б); R² = C₂H₅ (1а), н-C₄H₉ (1б)

Рис. 1 – Схема синтеза 1-алкокси-1,4-диоксо-2-алкенолятов натрия (1)

 

Синтез оксоенолятов натрия (1) был осуществлен с целью получения поликарбонильных лигандов для металло(II)комплексных соединений (2). Комплексообразование с солями металлов(II) проводили согласно схеме (Рис. 2):

R¹ = C₆H₅ (2а-в), i-C₃H₇ (2г-е); R² = C₂H₅ (2а-в), н-C₄H₉ (2г-е);

Met = Cu (2а, г), Zn (2б, д), Ni (2в, е)

Рис. 2 – Схема синтеза бис-(1-оксо-4-фенил-1-этоксибутан-2,4-дионато)- и бис-(1-бутокси-5-метил-1-оксогексан-2,4-дионато)металлов(II)

 

Для получения новых оксоенолятов натрия и металлокомплексов были использованы предложенные нами ранее методики синтеза структурнородственных соединений, описанные в работах [7], [8].

Методика синтеза 1,4-диоксо-4-фенил-1-этокси-2-бутен-2-олята натрия (1а). Смешивали 25 ммоль ацетофенона и 25 ммоль диэтилоксалата в 50 мл бензола.  К исходной смеси добавляли при перемешивании 0,58 г (25 ммоль) измельченного натрия. Реакционную смесь кипятили 2 часа в круглодонной колбе с обратным холодильником. Растворитель испаряли, полученный оксоенолят промывали эфиром.

Методика синтеза 1-бутокси-5-метил-1,4-диоксо-2-гексен-2-олята натрия (1б). Смешивали 25 ммоль 3-метилбутанона-2  и 25 ммоль ди-н-бутилоксалата в 50 мл бензола.  К исходной смеси добавляли при перемешивании 0,58 г (25 ммоль) измельченного натрия. Реакционную смесь кипятили 1,5 часа в круглодонной колбе с обратным холодильником. Растворитель испаряли, полученный оксоенолят промывали эфиром.

Общая методика синтеза бис-(1-оксо-4-фенил-1-этоксибутан-2,4-дионато)металлов(II) (2а-в). К раствору 2,0 ммоль 1,4-диоксо-4-фенил-1-этокси-2-бутен-2-олята натрия (1а) в 30 мл воды добавляли при перемешивании насыщенный водный раствор 1,0 ммоль (0,18 г) ацетата меди (для получения соединения 2а), 1,0 ммоль (0,18 г) ацетата цинка (для получения соединения 2б), 1,0 ммоль (0,24 г) шестиводного хлорида никеля (для получения соединения 2в).  Выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из этанола.

Общая методика синтеза бис-(1-бутокси-5-метил-1-оксогексан-2,4-дионато)металлов(II) (2г-е). К раствору 2,0 ммоль 1-бутокси-5-метил-1,4-диоксо-2-гексен-2-олята натрия (1б) в 30 мл воды добавляли при перемешивании насыщенный водный раствор 1,0 ммоль (0,18 г) ацетата меди (для получения соединения 2г), 1,0 ммоль (0,18 г) ацетата цинка (для получения соединения 2д), 1,0 ммоль (0,24 г) шестиводного хлорида никеля (для получения соединения 2е).  Выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из этанола.

В таблице 1 представлены физико-химические характеристики синтезированных металлокомплексов (2).

 

Таблица 1 – Характеристика металлокомплексов (2)

Соединение	Заместители		Меt(II)	Тпл, °С	Брутто-формула	Выход, %
	R1	R2
2а	C6H5	C2H5	Cu	125–127	C24H22O8Cu	36
2б	C6H5	C2H5	Zn	130–132	C24H22O8Zn	30
2в	C6H5	C2H5	Ni	152–153	C24H22O8Ni	29
2г	i-C3H7	C4H9	Cu	190–192	С22Н34О8Cu	38
2д	i-C3H7	C4H9	Zn	100–102	С22Н34О8Zn	31
2е	i-C3H7	C4H9	Ni	98–100	С22Н34О8Ni	35

 

Спектральные характеристики металлокомплексных соединений (таблица 2) хорошо согласуются с предполагаемыми изначально структурами.

 

Таблица 2 – Спектральная идентификация металлокомплексов  [9], [10]

Соеди-нение	ИК спектр, ν, см-1	Масс-спектр (ESI-TOF), m/z (Iотн, %):
2а	2976 νas (СН3), 1728 n (CООС2Н5), 1592 ν (С=С), 1564, 1514, 1456 n (С=C, Ar), 1434 δas (СН3), 1272 n (С-О-С), 1142 δплоские (CH, C6H5), 769, 743 dнеплос (СН, Ar).	502,0685 (22) [М+Н]+, 519,0948 (98) [М+NH4]+,  524,0503 (100) [М+Na]+, 540,0243 (48) [М+К]+
2б	2971 νas (СН3), 1726 n (CООС2Н5), 1597, 1575 ν (С=С), 1519, 1464 n (С=C, Ar), 1429 δas (СН3), 1274 n (С-О-С), 1170 δплоские (CH, C6H5), 770, 752 dнеплос (СН, C6H5).	503,0678 (80) [М+Н]+, 520,0945 (53) [М+NH4]+, 525,0497 (100) [М+Na]+, 541,0235 (22) [М+К]+
2в	2954 νas (СН3), 1729 n (CООС2Н5), 1595, 1572 ν (С=С), 1519, 1456 n (С=C, C6H5), 1422 δas (СН3), 1269 n (С-О-С), 1146 δплоские (CH, C6H5), 771, 745 dнеплос (СН, C6H5).	497,0745 (56) [М+Н]+, 519,0561 (42) [М+Na]+
2г	2961 νas (СН3), 2934 νas (CH2), 1722 n (CООС2Н5), 1582 ν (С=С), 1456 δas (СН3), 1317 n (С-О-С), 823, 796 δ (CH).	512,1443 (46) [М+Na]+, 528,1182 (34) [М+К]+
2д	2959 νas (СН3), 2933 νas (CH2), 1725 n (CООС2Н5), 1599 ν (С=С), 1455 δas (СН3), 1267 n (С-О-С), 822, 781 δ (CH).	491,1616 (34) [М+Н]+, 508,1887 (38) [М+NH4]+, 513,1436 (64) [М+Na]+
2е	2958 νas (СН3), 2933 νas (CH2), 1724 n (CООС2Н5), 1598 ν (С=С), 1454 δas (СН3), 1269 n (С-О-С), 843, 777 δ (CH).	485,1682 (65) [М+Н]+, 507,1498 (32) [М+Na]+
Спектр ЯМР 1H, d, м.д.
2б	1,27 т (6H, 2COOCH2CH3, JНН 7,4 Гц), 4,18 кв (4H, 2COOCH2CH3, JНН 7,4 Гц), 6,42 с (2H, 2CH), 7,24-7,52 м (6H, C3'H, C4'H, C5'H в 2С6H5), 7,82 д (4H, C2'H, C6'H в 2С6H5).
2д	0,91 т (6H, 2COOCH2CH3, JНН 7,6 Гц), 0,98 д (12Н, 2(СН3)2СН, JНН 7,7 Гц), 1,35 м (4Н, 2ОСН2СН2СН2СН3), 1,59 м (4Н, 2ОСН2СН2СН2СН3),  2,40 м (1Н, (СН3)2СН), 4,06 т (2Н, ОСН2СН2СН2СН3, JНН 7,2 Гц), 5,64 с (2Н, 2СН).

  Экспериментальные данные, подтверждающие факт проявления биологической активности,  показаны в таблице 3.  

Таблица 3 – Биологическая активность металло(II)хелатных соединений

Соединение	Концентрация
	0,5 М	0,25 М	0,125 М	0,063 М
	S. Aureus
C24H22O8Cu	11,67±0,33	11,67±0,67	12,00±1,00	11,67±1,20
C24H22O8Zn	9,67±0,33	7,67±0,33	5,67±2,85	6,00±3,06
C24H22O8Ni	11,33±0,66	11,66±0,88	10,33±0,66	9,00 ±0,57
С22Н34О8Cu	17,33±0,88	15,33±0,33	14,00±0	12,67±0,33
С22Н34О8Zn	6,33±3,18	6,00±3,00	–	–
С22Н34О8Ni	7,33±0,33	6,67±1,20	6,33±0,33	3,67±1,86
Фурацилин	27,33±2,33	25,67±1,76	22,33±1,86	18,67±1,76
Соединение	Концентрация
	0,5 М	0,25 М	0,125 М	0,063 М
	E. Coli
C24H22O8Cu	9,33±0,33	9,33±0,88	–	–
C24H22O8Zn	2,33±2,33	3,00±3,00	4,00±4,00	5,00±5,00
C24H22O8Ni	9,00 ± 0	9,33 ± 0,33	9,33 ± 0,33	8,00 ± 0,58
С22Н34О8Cu	9,33±0,33	7,33±0,33	2,00±2,00	–
С22Н34О8Zn	8,75±0,31	5,88±0,88	–	–
С22Н34О8Ni	8,63±1,31	5,33±2,73	2,33±2,33	–
Фурацилин	21,67±1,20	20,33±1,21	17,00±1,53	14,67±0,88

 

Окончание табл. 3 – Биологическая активность металло(II)хелатных соединений

Соединение	Концентрация
	0,5 М	0,25 М	0,125 М	0,063 М
	P. Aeruginosa
C24H22O8Cu	Нет подавления
C24H22O8Zn	Нет подавления
C24H22O8Ni	9,00 ± 0	8,00 ± 0	2,66 ± 2,66	–
С22Н34О8Cu	3,00±3,00	–	–	–
С22Н34О8Zn	Нет подавления
С22Н34О8Ni	7,00±0,58	2,00±2,00	–	–
Фурацилин	25,00±2,5	21,33±1,86	21,33±1,33	21,00±1,0

 

Обобщая и интерпретируя полученные в ходе выполнения эксперимента данные, следует отметить, что наиболее выраженным бактерицидным действием в отношении S. Aureus и  E. Coli обладают бис-(1-оксо-4-фенил-1-этоксибутан-2,4-дионато)медь(II), бис-(1-оксо-4-фенил-1-этоксибутан-2,4-дионато)никель(II) и бис-(1-бутокси-5-метил-1-оксогексан-2,4-дионато)медь(II). По мере снижения уровня концентрации исследуемых соединений в большинстве случаев регистрируется ослабление ингибирующего действия на тест-организмы.

Заключение

Таким образом, нами синтезированы новые бис-(4-алкил(арил)-1-оксо-1-алкоксиалкан-2,4-дионато)металлы(II), подтверждено их строение спектральными методами анализа,  изучена биологическая активность по отношению к трем видам микроорганизмов.

Конфликт интересов Не указан.

Conflict of Interest None declared.

Список литературы / References

1. Золотухина Н. А. Комплексы переходных металлов с органическими лигандами / Н. А. Золотухина, Ю. А. Михайленко, А. В. Тихомирова  и др. // Ползуновский вестник. Барнаул: Изд. ФГБОУ ВО "Алтайский государственный технический университет им. И. И. Ползунова", 2015. – №  – С. 58-60.
2. Yang T. Synthesis, characterization, crystal structures, and antimicrobial activity of cobalt(II) and iron(III) complexes derived from n-(2-hydroxybenzylidene)-3-methylbenzohydrazide / Yang, F. Niu, L. X. Li // Координационная химия. – 2016. – Т. 42. – № 6. – С. 364-371. doi: 10.7868/S0132344X16050108
3. Кudayarova Т. V. Сomplexes of izothiadiazole-containing bromonitrosubstituted three units product with d-metals (Ni, Co, Zn) / Т. V.Кudayarova, M. A. Тyutina, Е. А. Danilova // Известия высших учебных заведений. Серия: Химия и химическая технология. – – Т. 61. – № 12. – С. 68-73. doi: 10.6060/ivkkt.20186112.5799
4. Голубцов М. С. Синтез и квантово-химическое исследование хелатов кобальта (III) с этилендиамином и диэтилентриамином / М. С. Голубцов, Н.В. Щеглова // Современные проблемы медицины и естественных наук. Сборник статей Международной научной конференции. – 2019. – С. 198-199.
5. Котлова Е. С. Цимантрен и его производные в радикальной полимеризации виниловых мономеров / Е. С. Котлова, М.В. Павловская, Д. Ф. Гришин // Вестник Башкирск. ун-та. Уфа. – 2011. – № – С. 1134-1138.
6. Sizentsov A. N. Assessment of biotoxicity of Cu nanoparticles with respect to probiotic strains of microorganisms and representatives of the normal flora of the intestine of broiler chickens / A. N. Sizentsov, O. V. Kvan, E. P. Miroshnikova and others // Environmental Science and Pollution Research. – – Vol. 25. – P. 1-9. doi: 10.1007/s11356-018-1761-4.
7. Кунавина Е. А. Синтез, строение и биологическая активность 4-арилзамещенных 1,4-диоксо-1-этокси-2-алкенолятов натрия / Е.А.Кунавина, А. Н. Сизенцов, Т. В. Левенец // Башкирский химический журнал. – 2018. – Т. 25. – № 3. – С. 13-16.
8. Kunavina E. A. Synthesis, Structure, and Biological Activity of Magnesium(II), Zinc(II), Cobalt(II), and Copper(II) Bis(4-aryl-1-ethoxy-1-oxobutane-2,4-dionates) / E. A. Kunavina, V. O. Koz'minykh, A. N. Sizentsov and others // Russian Journal of General Chemistry. – – Vol. 89, Iss. 1. – P. 67-70. doi: 10.1134/S1070363219010122.
9. Преч Э. Определение строения органических соединений. Таблицы спектральных данных / Э. Преч, Ф. Бюльманн, К. Аффольтер. – М.: Мир; БИНОМ. Лаборатория знаний, 2006. – 438 с.
10. Сильверстейн Р. Спектрометрическая идентификация органических соединений / Р. Сильверстейн, Ф. Вебстер, Д. Кимл. – М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2012. – 557 с.

Список литературы на английском языке / References in English

1. Zolotuhina N. A. Kompleksy perehodnyh metallov s organicheskimi ligandami [Complexes of transition metals with organic ligands] / N. A. Zolotuhina, Ju. A. Mihajlenko, V. Tihomirova and others // Polzunovskij vestnik. Barnaul: Izd. FGBOU VO "Altajskij gosudarstvennyj tehnicheskij universitet im. I. I. Polzunova" [Polzunovsky Bulletin. Barnaul: Publishing House FSBEI HE "Altai State Technical University named after II Polzunov], 2015. – № 3. – P. 58-60. [in Russian]
2. Yang T. Synthesis, characterization, crystal structures, and antimicrobial activity of cobalt(II) and iron(III) complexes derived from n-(2-hydroxybenzylidene)-3-methylbenzohydrazide / Yang, F. Niu, L. X. Li // Russian Journal of Coordination Chemistry. – 2016. – Vol. 42. – № 6. – P. 364-371. doi: 10.7868/S0132344X16050108
3. Кudayarova Т.V. Сomplexes of izothiadiazole-containing bromonitrosubstituted three units product with d-metals (Ni, Co, Zn) / Т.V.Кudayarova, M.A. Тyutina, Е.А. Danilova // Izvestiya Vysshikh Uchebnykh Zavedenii. Khimiya i Khimicheskaya Tekhnologiya. – – Vol. 61. – № 12. P. 68-73. doi: 10.6060/ivkkt.20186112.5799
4. Golubcov M. S. Sintez i kvantovo-himicheskoe issledovanie helatov kobal'ta (III) s jetilendiaminom i dijetilentriaminom [Synthesis and quantum-chemical study of cobalt (III) chelates with ethylenediamine and diethylenetriamine] / M. S. Golubcov, N. V. Shheglova // Sovremennye problemy mediciny i estestvennyh nauk. Sbornik statej Mezhdunarodnoj nauchnoj konferencii [Modern problems of medicine and natural Sciences. Collection of articles of the International scientific conference]. – 2019. – pp. 198-199. [in Russian]
5. Котлова Е. С. Цимантрен и его производные в радикальной полимеризации виниловых мономеров / Е. С. Котлова, М.В. Павловская, Д. Ф. Гришин // Вестник Башкирск. ун-та. Уфа. – 2011. – № – С. 1134-1138.
6. Sizentsov A.N. Assessment of biotoxicity of Cu nanoparticles with respect to probiotic strains of microorganisms and representatives of the normal flora of the intestine of broiler chickens / A. N. Sizentsov, O. V. Kvan, E. P. Miroshnikova and others // Environmental Science and Pollution Research. – – Vol. 25. – P. 1-9. doi: 10.1007/s11356-018-1761-4.
7. Kunavina E. A. Sintez, stroenie i biologicheskaja aktivnost' 4-arilzameshhennyh 1,4-diokso-1-jetoksi-2-alkenoljatov natrija [Synthesis, structure and biological activity 4-arilsubstituted of 1,4-dioxo-1-etoxy-2-alkenolyatov of sodium] / E. A. Kunavina, A. N. Sizencov, T. V. Levenec and others // Bashkirskij himicheskij zhurnal [Bashkir chemical journal]. – 2018. – Vol. 25. – № 3. – P. 13-16. [in Russian]
8. Kunavina E. A. Synthesis, Structure, and Biological Activity of Magnesium(II), Zinc(II), Cobalt(II), and Copper(II) Bis(4-aryl-1-ethoxy-1-oxobutane-2,4-dionates) / E. A. Kunavina, V. O. Koz'minykh, A. N. Sizentsov and others // Russian Journal of General Chemistry. – – Vol. 89. – Iss. 1. – P. 67-70. doi: 10.1134/S1070363219010122
9. Prech Je. Opredelenie stroenija organicheskih soedinenij. Tablicy spektral'nyh dannyh [Determination of the structure of organic compounds. Tables of spectral data] / Je. Prech, F. Bjul'mann, K. Affol'ter. – M.: Mir; BINOM. Laboratorija znanij, 2006. – 438 p. [in Russian]
10. Sil'verstejn R. Spektrometricheskaja identifikacija organicheskih soedinenij [Spectrometric identification of organic compounds] / R. Sil'verstejn, Vebster, D. Kiml. – M.: BINOM. Laboratorija znanij, 2012. – 557 p. [in Russian]