ВЛИЯНИЕ ПЕРЕНЕСЕНОЙ НОВОЙ КОРОНОВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ НА РАЗВИТИЕ, ТЕЧЕНИЕ И ИСХОД БЕРЕМЕННОСТИ
DOI:https://doi.org/10.23670/IRJ.2022.119.5.065
ВЛИЯНИЕ ПЕРЕНЕСЕНОЙ НОВОЙ КОРОНОВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ НА РАЗВИТИЕ, ТЕЧЕНИЕ И ИСХОД БЕРЕМЕННОСТИ
Научная статья
Кунешко Н.Ф.1, Гаврикова Д.И.2, Голомазова В.А.3, *, Ким В.В.4
1 ORCID: 0000-0002-2754-5129;
2 ORCID:0000-0003-2639-4020;
3 ORCID: 0000-0002-9363-6440;
4 ORCID: 0000-0002-1646-8690;
1 Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова, Москва, Россия;
2, 3Московский городской научно-исследовательский институт скорой помощи имени Н. В. Склифосовского, Москва, Россия;
4 Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова, Москва, Россия
* Корреспондирующий автор (katypiska[at]gmail.com)
Аннотация
В современной медицине все больше внимания уделяется проблемам, диагностируемым во время беременности, которые значительно повышают риск роста осложнений и неблагоприятных исходов беременности и родов, а также всей последующей жизни как новорожденного, так и матери [9, С 13-14]. На сегодняшний день задержка внутриутробного роста плода является одной из таких актуальных проблем в акушерстве и перинатологии, а также педиатрии [2].
Согласно данным исследователей, в Российской Федерации ежегодный уровень рождаемости в среднем составляет порядка 1,2-1,5 миллионов детей. При этом примерно 60-150 тысяч детей рождается с задержкой внутриутробного роста, что составляет примерно 10-15% [18, С. 61-82].
Весьма важным компонентом в развитии задержки роста плода являются генетические факторы, определяющим течение патологии, ее характер и вероятность присоединения осложнений [19, C. 19-27].
Выявленные новые генетические маркеры, особенно пренатальные, позволят в будущем значительно повысить уровень диагностики данной патологии.
Ключевые слова: акушерство, задержка внутриутробного роста плода, генетические детерминанты, тромбофилия, генетические полиморфизмы.
COVID-19 IMPACT ON DEVELOPMENT, COURSE AND OUTCOME OF PREGNANCY
Research article
Kuneshko N.F.1, Gavrikova D.I.2, Golomazova V.A.3, *, Kim V.V.4
1 ORCID: 0000-0002-2754-5129;
2 ORCID: 0000-0002-9363-6440;
3 ORCID:0000-0003-2639-4020;
4 ORCID: 0000-0002-1646-8690;
1I. M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russia;
2, 3 Moscow City Research Institute of Ambulance named after N. V. Sklifosovsky, Moscow, Russia;
4 Moscow State Medical and Dental University named after A.I. Evdokimov, Moscow, Russia
* Corresponding author (katypiska[at]gmail.com)
Abstract
Observation of patients recovered from COVID-19 showed that the disease course is accompanied by various symptoms of disseminated intravascular coagulation. Besides, the manifestation of prolonged (more than 12 weeks) post-COVID syndrome was established which, along with other pathological processes, involves long course of thrombotic microangiopathy combined with hypercoagulability syndrome. Over the course of physiological pregnancy, there is a growing risk of complications, related to both obstetrical hemorrhage and thrombogenesis which are affected by changes in fibrinolytic activity and hypercoagulable state, endothelial dysfunction, blood rheological properties variation. Data on COVID recovery must be taken into account in clinical practice when prescribing hemostatic system in-depth test on the pre-conception stage, on early stages of pregnancy and dynamic pregnancy observation for timely correction of any detected disruptions. Such changes combined with post-COVID thrombotic microangiopathy can dramatically increase risk of such pregnancy complications as preeclampsia, placental insufficiency, fetal hypoxia which, in turn, could lead to intrauterine growth retardation, thus, all of that makes the research relevant.
Keywords: new coronaviral infection, disseminated intravascular coagulation, preeclampsia, placental insufficiency, intrauterine growth retardation.
Введение
Наблюдение за пациентами, перенесшими COVID-19 выявило, что течение заболевания сопровождается появлением различных симптомов тромбогеморрагического синдрома[1].
Кроме того, установлено существование пролонгированного (более 12 недель) постковидного синдрома, который наряду с другими патологическими процессами включает длительно сохраняющуюся тромботическую микроангиопатию в сочетании с синдромом гиперкоагуляции. В их основе лежит дисфункция эндотелиальных клеток, спровоцированная как непосредственно вирусом, так и развившимся цитокиновым штормом, а в последствие – и аутоиммунным повреждением. Эндотелиальная дисфункция приводит к состоянию гиперкоагуляции за счет избыточного образования тромбина и подавления фибринолиза. Наличие сопутствующей патологии в сочетании с нарушением регуляции в системе первичного и вторичного звена гемостаза усугубляет склонность к протромботическим состояниям. Известно, что во время физиологической беременности происходят выраженные изменения функционального состояния системы свертывания крови, что обусловлено необходимостью поддержания метаболизма в плаценте, маточно-плацентарного кровотока и обеспечения послеродового гемостаза. На протяжении течения физиологической беременности увеличивается риск развития осложнений, связанных как с кровотечением, так и с тромбообразованием, на который влияют изменения фибринолитической активности [2] и состояние гиперкоагуляции, эндотелиальная дисфункция, изменение реологических свойств крови. Наслоение данных изменений на тромботическую микроангиопатию [3] в результате перенесенной новой коронавирусной инфекции может значительно увеличивать риск развития таких осложнений беременности, как преэклампсия, плацентарная недостаточность, гипоксия плода и, как следствие, вести к задержке внутриутробного роста развития плода, что и обусловливает актуальность настоящего исследования.
Материалы и методы
Cцелью определения влияния перенесенной новой коронавирусной инфекции на течение и исход беременности было обследовано 55 пациенток в возрасте 22-32 лет, у которых наступила желанная беременность через 3-6 месяцев после перенесенной новой коронавирусной инфекции (группа СI, n=55). Беременные первой группы (СI) были разделены на три подгруппы в зависимости от степени тяжести перенесенного заболевания: легкая (n=15), средняя (n=22) и тяжелая (n=18). При легком течении заболевания клинические симптомы ограничивались субфебрильной температурой тела, слабостью, общим недомоганием, кашлем, болью в горле. При средней степени тяжести температура тела поднималась выше 38оС, частота дыхания более 22 в минуту, появлялась одышка при физической нагрузке, характерные изменения при компьютерной томографии или рентгенографии органов грудной клетки, падение сатурации ниже 95%, повышение уровня С-реактивного белка в сыворотке крови более 10 мг/л. При тяжелом течение отмечалась нестабильная гемодинамика с падением артериального давления, снижение уровня сознания, типичные для вирусного поражения выраженные изменения в легких на томограммах или рентгенограммах, частота дыхания более 30 в минуту, падение сатурации кислорода ниже 93%, соотношение PaO2 и FiO2 менее 300 мм рт.ст., повышение лактата артериальной крови более 2 ммоль/л, а qSOFA более 2 баллов. Пациентки данной подгруппы получали комплексное лечение в условиях стационара.
В контрольную группу (группа II, n=28) вошли практически здоровые женщины без отягощенного акушерского анамнеза с одноплодной, первой по счету, самопроизвольно наступившей беременностью, не болевшие новой коронавирусной инфекцией.
При сборе анамнеза и первичном осмотре было установлено, что сопутствующая соматическая патология отмечалась у 94,4% беременных. Среди нозологических форм преобладала хроническая железодефицитная анемия (55,2%), на втором месте – патология щитовидной железы (26,6%), на третьем – органа зрения (21,7%), на четвертом – заболевания желудочно-кишечного тракта (13,9%). В группе CI заболевания органов дыхания (такие как хронический бронхит, бронхиальная астма) отмечались в 6,1 раз чаще (р=0,026), чем у здоровых беременных женщин. Также замечено, что в подгруппе пациенток, перенесших заболевание новой коронавирусной инфекцией в тяжелой степени, частота соматической патологии была выше, чем у пациенток, перенесших заболевание в легкой форме. Эти данные подтверждают и результаты корреляционного анализа, свидетельствующие о том, что у пациенток с соматической патологией заболевание COVID-19 чаще протекает в более тяжелой форме (G=0,27, р=0,042).
Сопутствующие гинекологические заболевания выявлены у трети беременных, статистически значимых отличий между группами не установлено (таблица 2). Среди нозологических форм во всех группах преобладала эктопия шейки матки (16,8%), на втором месте – киста яичника (6,3%), на третьем – хронический аднексит (4,9%). Таким образом, группы были сопоставимы по соматическому и гинекологическому статусу.
Анализ паритета показал, что подавляющее большинство пациенток групп СI были первобеременные и первородящие, повторнобеременными были треть опрошенных женщин, повторнородящими – 26,1% пациенток (таблица 3). У 14,5% пациенток группы CI выявлен отягощенный акушерский анамнез.
Таблица 1 – Структура соматической патологии у обследованных беременных женщин
| Нозологическая форма | Группа | ||||
| СI (n=55) | II (n=28) | ||||
| Легкая (n=15) | Средняя (n=22) | Тяжелая (n=18) | Всего | ||
| Хроническая ЖДА | 8 | 14 | 13 | 35 | 13 |
| Заболевания органов дыхания | 2 | 5 | 5 | 12 | 1 |
| Артериальная гипертензия | 0 | 2 | 2 | 4 | 1 |
| Заболевания сердца | 0 | 1 | 1 | 2 | 1 |
| Варикозная болезнь нижних конечностей | 1 | 2 | 3 | 6 | 3 |
| Заболевания ЖКТ | 1 | 4 | 3 | 8 | 4 |
| Заболевания ЖВП | 1 | 1 | 3 | 5 | 1 |
| Заболевания органа зрения | 3 | 5 | 4 | 12 | 13 |
| Спаечная болезнь | 0 | 1 | 1 | 2 | 0 |
| Урологические заболевания | 2 | 3 | 3 | 8 | 2 |
| Заболевания ЛОР-органов | 2 | 4 | 4 | 10 | 3 |
| Заболевания кожи | 0 | 1 | 0 | 1 | 0 |
| Заболевания щитовидной железы | 4 | 7 | 6 | 17 | 6 |
| ДСТ, ВСД | 1 | 2 | 2 | 5 | 2 |
Таблица 2 – Структура гинекологических заболеваний у обследованных беременных
| Нозологическая форма | Группа | |
| СI (n=55) | СII (n=28) | |
| Эктопия ШМ | 9 | 5 |
| Киста яичника | 3 | 2 |
| Хронический аднексит | 3 | 1 |
| Миома матки | 0 | 0 |
| СПКЯ | 1 | 0 |
| Вагинит | 1 | 0 |
| Апоплексия яичника | 1 | 1 |
Таблица 3 – Паритет и акушерский анамнез обследованных беременных
| Показатель | Группа | |
| СI (n=55) | СII (n=28) | |
| Количество беременностей: 1 2 3 | 35 19 1 | 28 0 0 |
Окончание таблицы 3 – Паритет и акушерский анамнез обследованных беременных
| Показатель | Группа | |
| СI (n=55) | СII (n=28) | |
| Наличие мед. абортов | 4 | 0 |
| Самопроизвольный выкидыш в анамнезе | 2 | 0 |
| Внематочная беременность в анамнезе | 1 | 0 |
| Замершая беременность в анамнезе | 1 | 0 |
| По количеству родов: Первородящая Повторнородящая | 40 15 | 28 0 |
Анализ клинического течения беременности показал, что главным осложнением был ранний токсикоз, беспокоящий 27,3% пациенток от общего числа обследованных (таблица 4). Угроза самопроизвольного выкидыша в I триместре отмечалась у 4,2% пациенток.
Во II триместре угроза самопроизвольного выкидыша зарегистрирована у 11,2% беременных.
В начале II триместра обращали внимание на следующие признаки преэклампсии на доклинической стадии: положительный тест с переворачиванием (изменение диастолического давления более чем на 20 мм. рт. ст. при трехкратном измерении артериального давления с интервалом в 5 минут в положении беременной в начале на боку, затем на спине и вновь на боку); отсутствие снижения СДО (систоло-диастолическое отношение) в спиральных артериях миометрия и маточных артериях в сроке 14-16 недель по данным ультразвукового исследования с допплерометрией, свидетельствующее о нарушении маточно-плацентарного кровотока; [3] снижение числа тромбоцитов (менее 160х109/л), прогрессирующее по мере увеличения срока беременности; лимфопения (18% и менее); снижение АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время) менее 20 сек, повышение агрегации тромбоцитов до 76%, гиперфибриногенемия до 4,5 г/л, свидетельствующие о гиперкоагуляции [4] в клеточном и плазменном звеньях гемостаза; снижение уровня антикоагулянтов (эндогенного гепарина до 0,07 ед. мл, антитромбина III до 63%).
Клинические симптомы преэклампсии выявлены у 17,5% беременных: отеки нижних конечностей, появление белка в общем анализе мочи, повышение артериального давления, часто сопровождающегося жалобами на головную боль, головокружение, ухудшение самочувствия, слабость. Установлено, что у пациенток, перенесших COVID-19 в тяжелом состоянии проявления преэклампсии отмечались в 2,1 раз чаще (р=0,056) по сравнению с переболевшими в легкой форме.
В III триместре угроза преждевременных родов отмечалась в 21,7%, признаки преэклампсии в 39,2% случаев. У 9,8% беременных выявлена преэклампсия средней степени тяжести, среди клинических признаков которой наиболее часто отмечалась головная боль различной локализации, кроме того, беременные предъявляли жалобы на ухудшение зрения, сонливость, перепады настроения, тошноту, иногда рвоту, чувство жара, затруднение дыхания. Отмечались гиперемия лица, тахипноэ, речевые затруднения, гипертермия, снижение слуха.
Таблица 4 – Клиническое течение беременности у женщин
| Подгруппа | СI (n=55) | СII (n=28) | ||||
| Параметры | легкая (n=15) | средняя (n=22) | тяжелая (n=18) | Всего | ||
| Триместр I | Ранний токсикоз | 4 | 6 | 6 | 16 | 7 |
| Угроза самопроизвольного выкидыша | 0 | 1 | 2 | 3 | 1 | |
| Триместр II | Угроза самопроизвольного выкидыша | 2 | 3 | 2 | 7 | 3 |
| Преэклампсия | 2 | 5 | 5 | 12 | 4 | |
| Плацентарная недостаточность | 2 | 4 | 5 | 11 | 3 | |
Окончание таблицы 4 – Клиническое течение беременности у женщин
| Подгруппа | СI (n=55) | СII (n=28) | ||||
| Параметры | легкая (n=15) | средняя (n=22) | тяжелая (n=18) | Всего | ||
| Триместр III | Угроза преждевременных родов | 3 | 5 | 5 | 13 | 6 |
| Преэклампсия средней степени тяжести | 1 | 2 | 3 | 6 | 3 | |
| Плацентарная недостаточность | 1 | 3 | 4 | 8 | 2 | |
| Гипоксия плода | 1 | 2 | 4 | 7 | 2 | |
| Нарушение гемодинамики плода при кардиотокографии по типу IА | 1 | 1 | 2 | 4 | 1 | |
При анализе течения родов и послеродового периода у обследованных женщин установлено, что все роды были в сроке 37 недель и более (таблица 5). Преждевременное излитие околоплодных вод отмечалось у 2/3 беременных. Амниотомия при раскрытии шейки матки менее 8 см была проведена в 10,5% случаев. Аномалии родовой деятельности в виде слабости или дискоординации отмечались у 8,4% рожениц, что потребовало медикаментозной коррекции [11].
Таблица 5 – Особенности течения родов у обследованных женщин
| Показатель | Группа | ||||
| СI (n=55) | III (n=28) | ||||
| Легкая (n=15) | Средняя (n=22) | Тяжелая (n=18) | Всего | ||
| Срок гестации: · 37 недель · 38-39 недель · 40-41 неделя · 42 недели | 0 7 7 1 | 1 10 11 0 | 3 8 7 0 | 4 25 25 1 | 3 10 12 1 |
| Преждевременное излитие вод: · раннее · дородовое | 10 3 7 | 14 5 9 | 12 4 8 | 36 12 24 | 17 5 12 |
| Аномалии родовой деятельности | 1 | 2 | 3 | 6 | 2 |
| Медикаментозное родоусиление | 4 | 7 | 6 | 17 | 8 |
| Родоразрешение путем кесарева сечения | 1 | 1 | 4 | 6 | 0 |
| Роды вагинальные самостоятельные | 14 | 21 | 14 | 49 | 28 |
| Разрывы мягких тканей родовых путей: · разрыв шейки матки 1 степени, · разрыв стенок влагалища, · разрыв малых половых губ, · разрыв промежности 1 степени | 0 1 0 3 | 1 2 1 7 | 0 1 1 5 | 1 4 2 15 | 0 2 1 7 |
| Эпизиотомия | 5 | 6 | 5 | 16 | 4 |
| Обычная продолжи-тельность родов Быстрые роды Стремительные роды | 12 2 0 | 17 3 1 | 12 2 0 | 41 7 1 | 26 2 0 |
Травмы мягких родовых путей осложнили течение вагинальных родов в 56 случаях (41,5% от общего числа вагинальных родов). Среди них преобладали разрывы промежности I степени – 67,9% от общего числа травм, на втором месте – разрывы стенок влагалища – 19,6%, на третьем – разрыв малых половых губ – 8,9%. Быстрые роды отмечались в 17 случаях (12,3% от всех вагинальных родов), стремительные – в 2 (1,5%). Не выявлено статистически значимых различий между группами и влияния перенесенной новой коронавирусной инфекции и вакцинации на течение вагинальных родов.
Уровень кровопотери в родах составил от 100 до 500 мл. Гипотоническое кровотечение развилось в 2 случаях (1,4%). Задержка частей последа в полости матки отмечалась в 4 случаях (2,8%), в трех из них потребовалось ручное отделение и выделение последа, кроме того, необходимость в ручном обследовании полости матки возникла в 8 случаях (5,6%).
Таблица 6 – Особенности течения раннего послеродового периода у женщин
| Показатель | Группа | |||||
| СI (n=55) | III (n=28) | |||||
| Легкая (n=15) | Средняя (n=22) | Тяжелая (n=18) | Всего | |||
| Наличие гипотонического кровотечения | 0 | 1/4,5 | 0 | 1/1,8 | 0 | |
| Объем кровопотери, мл | 171,4 | 179,7 | 196,2 | 182,6 | 168,3 | |
| Задержка частей последа в полости матки | 0 | 1 | 1 | 2 | 0 | |
| Ручное отделение и выделение последа | 0 | 1 | 1 | 2 | 0 | |
| Ручное обследование полости матки | 1 | 2 | 2 | 5 | 1 | |
| Проведение трансфузии свежезамороженной плазмы | 0 | 0 | 2 | 2 | 0 | |
| Проведение трансфузии эритроцитпрной массы | 0 | 0 | 2 | 2 | 0 | |
| Назначение антибактериальных средств | 3 | 6 | 8 | 17 | 3 | |
В целом, несмотря на отсутствие статистически значимых различий показано, что у пациенток, переболевших COVID-19 в тяжелой степени, наблюдается тенденция к увеличению риска развития осложнений беременности, родов и раннего послеродового периода.
Результаты сравнительного анализа данных лабораторных методов обследования
Всем беременным при поступлении проводили комплекс общеклинических обследований. Дисперсионный анализ Краскелла-Уоллиса и парное сравнение не выявили статистически значимых отличий между группами по показателям развернутого анализа крови (таблица 7). Так, уровень гемоглобина в группе CI был на 3,5% ниже (р=0,91) по сравнению с контрольной группой, количество эритроцитов – на 5,9% (р=0,78), лейкоцитов – на 9,8% (р=0,39), сегментоядерных нейтрофилов –на 4,1% (р=0,87), лимфоцитов – на 17,4% (р=0,073) соответственно.
Таблица 7 – Результаты общего анализа крови у обследованных беременных женщин
| Показатель | Группа СI (n=55) | Группа III (n=28) | Н, р |
| Гемоглобин, г/л | 110 | 114 | 1,8; 0,37 |
| Гематокрит, % | 32 | 33 | 3,4; 0,16 |
| СОЭ, мм/ч | 39 | 35 | 1,1; 0,59 |
| Лейкоциты, *109/л | 8,3 | 9,2 | 0,04; 0,96 |
| Эритроциты, *1012/л | 3,2 | 3,4 | 1,3; 0,52 |
| Палочкоядерные нейтрофилы, % | 1 | 1 | 0,91; 0,65 |
Окончание таблицы 7 – Результаты общего анализа крови у обследованных беременных женщин
| Показатель | Группа СI (n=55) | Группа III (n=28) | Н, р |
| Сегментоядерные нейтрофилы, % | 71 | 74 | 3,1; 0,22 |
| Лимфоциты, % | 19 | 23 | 1,94; 0,36 |
| Моноциты, % | 4 | 4 | 2,3; 0,32 |
| Эозинофилы, % | 1 | 1 | 3,2; 0,17 |
Дисперсионный анализ Краскелла-Уоллиса и парное сравнение не выявили статистически значимых отличий между группами по показателям биохимического анализа крови (таблица 8).
Таблица 8 – Результаты биохимического анализа крови у обследованных беременных женщин
| Показатель | Группа СI (n=55) | Группа III (n=28) | Н, р |
| Общий белок, г/л | 64,2 | 65,8 | 1,68; 0,47 |
| Общий билирубин, мкмоль/л | 9,7 | 8,7 | 0,32; 0,78 |
| Креатинин, мкмоль/л | 69,6 | 70,5 | 0,92; 0,59 |
| Мочевина, мкмоль/л | 3,3 | 3,9 | 0,66; 0,68 |
| АлАТ, ед | 24,6 | 23,0 | 0,021; 0,81 |
| АсАТ, ед | 34,2 | 31,0 | 1,38; 0,57 |
| Глюкоза, мкмоль/л | 4,1 | 3,9 | 4,9; 0,18 |
В связи с патологическим влиянием вирусной инфекции на микроциркуляторное русло и систему гемостаза особое внимание уделяли детальному анализу показателям коагулограммы беременных женщин (таблица 9).
Количество тромбоцитов в первом триместре беременности колебалось от 200 до 250*109/л и статистически значимо не отличалось в группах. Необходимо отметить, что сумма активных форм тромбоцитов и показатель агрегации тромбоцитов на всем протяжении наблюдения были наибольшими в группе женщин, перенесших заболевание новой коронавирусной инфекцией в тяжелой степени. Вот втором триместре сумма активных форм кислорода у женщин, переболевших коронавирусной инфекцией в тяжелой степени, превышала аналогичный показатель у женщин, переболевших в легкой степени, на 28,6% (р=0,042), а в средней степени тяжести – на 8,9% (р=0,68), в третьем триместре – на 24,1 (р=0,048) и 13,3% (р=0,44) соответственно.
Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), как показатель скорости свертываемости крови, в первом триместре беременности составляло от 25 до 35 секунд и статистически значимо не отличалось в группах. Во втором триместре наибольшее АЧТВ отмечалось в контрольной
группе, в группе СI оно было короче на 9,7% (р=0,57); в третьем триместре тенденция сохранялась: на 14,8% (р=0,42) соответственно.
Таблица 9 – Изменение показателей системы гемостаза у беременных женщин после перенесенной коронавирусной инфекции
| Параметры | Группа | СI (n=55) | III (n=28) | |||
| легкая (n=15) | средняя (n=22) | тяжелая (n=18) | Всего | |||
| Триместр I | Тромбоциты крови, *109/л | 213 | 218 | 228 | 220 | 215 |
| Сумма активных форм тромбоцитов, % | 12,2 | 12,3 | 13,2 | 12,6 | 12,0 | |
| Агрегация тромбоцитов с ристомицином, % | 92,0 | 96,5 | 101,2 | 96,6 | 91,4 | |
| АЧТВ, сек. | 31,3 | 30,6 | 28,4 | 30,1 | 33,0 | |
| Фибриноген, г/л | 3,7 | 3,9 | 4,2 | 3,85 | 3,6 | |
| Фибринолитическая активность крови, % | 6,4 | 6,2 | 6,0 | 6,2 | 6,5 | |
| D-димер, нг/мл | 185 | 193 | 202 | 192 | 186 | |
Окончание таблицы 9 – Изменение показателей системы гемостаза у беременных женщин после перенесенной коронавирусной инфекции
| Параметры | Группа | СI (n=55) | III (n=28) | |||
| легкая (n=15) | средняя (n=22) | тяжелая (n=18) | Всего | |||
| Триместр II | Тромбоциты крови, *109/л | 305 | 311 | 332 | 315 | 302 |
| Сумма активных форм тромбоцитов, % | 13,3 | 15,7 | 17,1 | 15,5 | 13,2 | |
| Агрегация тромбоцитов с ристомицином, % | 99,0 | 105,6 | 109,3 | 104,5 | 99,4 | |
| АЧТВ, сек. | 35,0 | 33,8 | 30,2 | 33,4 | 36,5 | |
| Фибриноген, г/л | 4,0 | 4,1 | 4,3 | 4,1 | 3,95 | |
| Фибринолитическая активность крови, % | 6,3 | 6,0 | 5,8 | 6,1 | 6,4 | |
| D-димер, нг/мл | 386 | 394 | 432 | 403 | 370 | |
| Триместр III | Тромбоциты крови, *109/л | 265 | 281 | 312 | 285 | 260 |
| Сумма активных форм тромбоцитов, % | 15,8 | 17,3 | 19,6 | 17,6 | 14,8 | |
| АЧТВ, сек. | 40,6 | 38,4 | 34,2 | 37,5 | 41,4 | |
| Фибриноген, г/л | 4,3 | 4,4 | 4,6 | 4,4 | 4,2 | |
| D-димер | 1516 | 1783 | 2055 | 1780 | 1387 | |
Фибринолитическая активность [5] крови в группе СI была ниже на 4,6% (р=0,82) в первом триместре и на 6,2% (р=0,66) во втором триместре.
Одним из наиболее информативных показателей тромбообразования является D-димер, представляющий собой белковую фракцию, появляющуюся в результате распада фибрина в процессе растворения кровяных сгустков. На протяжении нормально протекающей беременности уровень D-димера в плазме крови постепенно увеличивается в несколько раз, что является механизмом защиты организма женщины от кровопотери в родах, и достигает своего максимума. Снижение уровня D-димера свидетельствует о недостаточно свертываемости крови и высоком риске кровотечения.
Установлено, что в первом триместре уровень D-димера находился в пределах 170-215 нг/мл, в группе CI он был выше на 3,2% (р=0,88) по сравнению с контрольной группой. Во втором триместре уровень D-димера увеличился в контрольной группе в 2 раза (р=0,0001), а в группе CI в 2,1 раз (р=0,0001) и превышал аналогичный показатель в контрольной группе на 7,5% (р=0,68). В третьем триместре уровень D-димера увеличился в контрольной группе еще в 3,6 раза (р=0,00001), а в группе CI в 4,4 раза (р=0,00001) и превышал аналогичный показатель в контрольной группе на 31,3% (р=0,005).
Для дополнительного исследования системы гемостаза всем пациенткам помимо основных общеклинических анализов было проведено исследование тромбоэластограммы (TEG). Дисперсионный анализ не выявил статистически значимых различий по показателям между группами (таблица 10).
Таблица 10 – Показатели тромбоэластограммы у обследованных беременных женщин
| Показатель | Группа СI (n=55) | Группа III (n=28) | Н, р |
| Активное время свертывания (R), мин | 5,0 | 5,3 | 1,58 |
| Время образования сгустка (К), мм | 1,55 | 1,85 | 6,1 |
| Активность фибриногена (Angle) | 70,2 | 64,8 | 4,6 |
| Агрегация тромбоцитов (МА), мм | 60,1 | 50,3 | 6,7 |
Выводы исследований
Таким образом, картина гиперкоагуляционного синдрома, характеризующегося снижением активного времени свертывания (R) и времени образования сгустка и (К), увеличением активности фибриногена (Angle) и агрегации тромбоцитов (МА), отмечалась у 9 беременных в группе CI (16,4%) и ни в одном случае в контрольной группе. Признаки гипокоагуляции, включающие увеличение активного времени свертывания (R) и времени образования сгустка (K), снижение активности фибриноена (Angle) и агрегации тромбоцитов (МА), выявлялись у 1 пациентки (1,8%) группы СI. Кроме того, снижение агрегации тромбоцитов на фоне нормальных значений остальных показателей расценивались как проявления первичного фибринолиза и наблюдались у 4 пациенток (14,3%) контрольной группы и 5 беременных (10,9%) группы СI.
Данные нарушения более выражены при тяжелом течении заболевания, однако прямой зависимости между ними не выявлено. Латентное течение тромботической микроангиопатии в сочетании с синдромом гиперкоагуляции может проявиться во время беременности при перестройке организма к новым условиям функционирования. Изменения в системе гемостаза, характеризующиеся увеличением тромботической активности крови на фоне снижения способности противосвертывающей системы крови препятствовать образованию тромбов, могут являться одним из важнейших факторов развития преэклампсии, плацентарной недостаточности и гипоксии плода у пациенток, планирующих беременность после перенесенной коронавирусной инфекции.
Результаты сравнительного анализа состояния новорожденных детей
Установлено, что среди новорожденных детей было 54,5% мальчиков и 45,5% девочек. Статистически значимых различий по антропометрическим показателям детей между группами не выявлено. В этой же подгруппе отмечалось 4 случая недоношенности из 6, зарегистрированных в исследовании, 2 случая гипотрофии плода с синдромом внутриутробной задержки из 4, и 2 случая морфо-функциональной незрелости из 3 (таблица 11).
Таблица 11 – Состояние новорожденных у обследованных родильниц
| Показатель | Группа | ||||
| СI (n=55) | III (n=28) | ||||
| Легкая (n=15) | Средняя (n=22) | Тяжелая (n=18) | Всего | ||
| Вес, гр | 3525 (3180; 3785) | 3375 (2980; 3675) | 3195 (2865; 3535) | 3385 (3015; 3645) | 3503 (3210; 3750) |
| Рост, см | 52 | 51 | 50 | 52 | 52 |
| Крупный плод | 0 | 1 | 0 | 1 | 1 |
| Недоношенность | 0 | 1 | 4 | 5 | 0 |
| Выход мекония в околоплодные воды 1А 2А 2Б | 1 1 0 0 | 2 1 1 0 | 4 1 1 2 | 7 3 2 1 | 2 2 0 0 |
| Пол: - мальчик, - девочка. | 8 7 | 12 10 | 9 9 | 29 26 | 16 12 |
| КТГ в родах, баллы 6 и менее 7 8 9 и более | 0 1 10 4 | 1 2 13 6 | 2 2 10 4 | 3 5 33 14 | 1 2 15 10 |
| Оценка по Апгар на 1 мин, баллы: 6 и менее 7 8 | 0 6 9 | 1 8 13 | 4 7 7 | 5 21 29 | 1 7 20 |
| Оценка по Апгар на 5 мин, баллы: 6 7 8 9 | 0 0 10 5 | 0 1 14 7 | 1 4 10 3 | 1 5 34 15 | 0 0 18 10 |
| Практически здоров | 3 | 5 | 3 | 11 | 6 |
| Ишемия ЦНС: · синдром возбуждения · синдром угнетения | 12 0 | 16 1 | 13 2 | 41 3 | 21 1 |
| Гипербилирубинемия | 0 | 2 | 3 | 5 | 2 |
Окончание таблицы 11 – Состояние новорожденных у обследованных родильниц
| Показатель | Группа | |||||||
| СI (n=55) | III (n=28) | |||||||
| Легкая (n=15) | Средняя (n=22) | Тяжелая (n=18) | Всего | |||||
| СЗРП, гипотрофия | 0 | 1 | 2 | 3 | 0 | |||
| Морфо-функциональная незрелость | 0 | 0 | 2 | 2 | 0 | |||
| Перелом ключицы | 0 | 1 | 1 | 2 | 0 | |||
| Кривошея | 0 | 1 | 1 | 2 | 1 | |||
| Нарушение установки стоп: | 1 | 1 | 0 | 2 | 0 | |||
| Кефалогематома | 0 | 1 | 1 | 2 | 0 | |||
Выход мекония в околоплодные воды отмечался в 13 (9,1%) случаях: в том числе в 7 случаях 1А степень, в 4 – 2А и в 1 – 2Б. По результатам КТГ в родах в 6 (4,2%) случаях результат оценивался в 6 баллов, в 13 (9,1%) – 7 баллов, в 80 (55,9%) – 8 баллов, 44 (30,8%) – 9 баллов и более. Оценку в 6 баллов по шкале Апгар на 1 минуте получили 8 новорожденных (5,6%), 7 баллов – 45 (31,5%), 8 баллов – 90 (62,9%). На 5 минуте оценку по шкале Апгар в 6 баллов получил 1 новорожденный (0,7%), 7 баллов – 6 (4,2%), 8 баллов – 92 (64,3%), 9 баллов – 44 (30,8%). Наиболее низкие показатели отмечались у новорожденных в подгруппе женщин, переболевших новой коронавирусной инфекцией в тяжелой степени, хотя в целом статистически значимых отличий обнаружено не было.
Практически здоровыми были признаны 29 новорожденных (20,3% от общего числа). У остальных имелись признаки ишемии центральной нервной системы, в том числе у 6 (4,2%) – синдром угнетения. Гипербилирубинемия отмечалась у 12 детей (8,4%), перелом ключицы – у 3 (2,1%), кривошея – у 5 (3,5%), нарушение установки стоп – у 3 (2,1%), кефалогематома – у 3 (2,1%).
Плодово-плацентарный коэффициент статистически значимо не отличался в группах.
Структурно-функциональные нарушения микроциркуляторного русла плаценты, являясь изначально следствием изменений в системе гемостаза, в последующем сами являются причиной нарушения роста и развития плода и обусловливают иммунологические механизмы повреждения плацентарных структур. [6] При исследовании последа установлено, что в половине случаев строение плаценты соответствовало сроку гестации, в 39 случаях (27,3%) отмечалось диссоциированное созревание плаценты, в 21 (14,7%) – замедленное, в 3 (2,1%) – преждевременное, в 3 (2,1%) – незрелость плаценты. Среди морфологических изменений преобладали кальцинаты в плаценте – 51 (35,7%), на втором месте – отложения фибриноида в строме ворсин и межворсинчатом пространстве – 48 (33,6%), на третьем – умеренный ангиоматоз – 39 (27,3%), на четвертом – признаки слабой облитерирующей ангиопатии – 32 (22,4%). В единичных случаях, преимущественно в группе CI, отмечались афункциональные зоны, кровоизлияния, серозно-базальный децидуит, хориоамнионит. В большинстве случаев КПП расценивался как умеренный, в ¼ - как слабый. Обращает на себя внимание тот факт, что наибольшие изменения в плаценте были характерны для женщин, перенесших заболевание новой коронавирусной инфекцией в тяжелой степени. Синдром гиперкоагуляции, который чаще встречается у данной категории пациенток, может приводить к к увеличению отложения фибрина в плаценте и преждевременному ее старению, повышению резистентности сосудов и нарушению маточно-плацентарного кровотока.
Заключение
Таким образом, в ходе проведенного нами исследования было комплексно изучено течение беременности и родов у женщин, переболевших новой коронавирусной инфекцией разной степени тяжести, а также состояние их новорожденных детей. Было показано существование длительного постковидного синдрома. Данные о перенесенном заболевании новой коронавирусной инфекцией необходимо учитывать в клинической практике при назначении углубленного анализа системы гемостаза на этапе прегравидарной подготовки, ранних сроках беременности и динамического наблюдения во время беременности для своевременной коррекции выявленных нарушений.
| Конфликт интересов | Conflict of Interest |
| Не указан. | None declared. |
Список литературы / References
- Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severeCoronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. / Tang N, Bai H, Chen X, et al. //J Thromb Haemost. –2020. – 18(5). – pp. 1094-1099.
- Acute fibrinolysis shutdown occurs early in septic shock and is associated with increased morbidity and mortality: results of a observational pilot study / Schmitt FC, Manolov V, Morgenstern J, et al. // Ann Intensive Care. – 2019. – № 9(1). – 19 p.
- COVID-19 и сердечно-сосудистая система. Часть II. Постковидный синдром / Иванников А.А., Эсауленко А.Н., Васильченко М.К. и др. // Журнал им. Н.В. Склифосовского Неотложная медицинская помощь. – 2021. – № 10(2). – С. 248-258.
- БышевскийА. Ш.Гемостаз при физиологической беременности, беременности с артериальной гипертензией и преэклампсией /А. Ш.Бышевский, В. А.Полякова, А. Ю. Рудзевич // Тромбоз, гемостаз и реология. – 2010. – № 4 (44). – С. 13-30
- Eichinger S. D-dimer testing in pregnancy /S. Eichinger // Pathophysiology of haemostasis and thrombosis. – 2003/2004. –No. 33. –pp. 327-329.
- Szecsi P. B.Haemostatic reference intervals in pregnancy / P. B.Szecsi, M.Jorgensen, A. Klajnbard// Thrombosis and haemostasis. – 2010. – Vol. 103. – №4. –pp. 718-727.
- Ульянина Е.В. Комплексный подход в диагностике синдрома задержки развития плода / Ульянина Е.В., Акопян Г.В., Ахмадеев Н.Р. // Практическая медицина. – 2018. – № 6. – С. 151-154.
- Fetal growth restriction and methylation of growth-related genes in the placenta / X. Xiao, Y.Zhao, R. Jin et al. // Epigenomics. – 2016. – Vol. 8. – №1. – pp. 33-42.
- Экспрессия плацента-специфичных микроРНК при задержке роста плода / И.О. Буштырева, Н.Б. Кузнецова, Е.А. Забанова и др. // Акушерство и Гинекология. – 2021. – №2. – C. 128
- Яковлева О.А. Особенности течения беременности иродов у ВИЧ-инфицированных женщин с преждевременными родами / О.А. Яковлева, Е.Н. Кравченко, Л.В. Куклина // Мать и дитя в Кузбассе. – 2018. – № 1 (72). – С. 67-71.
- Ярыгина Т.А. Задержка (замедление) роста плода: современные принципы диагностики, классификации и динамического наблюдения / Т.А. Ярыгина, Р.С. Батаева // Ультразвуковая и функциональная диагностика. – 2019. – № 2. – С. 33-44.
- Fetal growth restriction is a host specific response to infection with an impaired spiral artery remodeling-inducing strain of Porphyromonas gingivalis / T. Tavarna, P.L. Phillips, X.Wu, et al. // Sci Rep. – 2020. – Vol. 10. – pp. 14606.
Список литературы на английском языке / References in English
- Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe Coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy / Tang N, Bai H, Chen X, et al. // J Thromb –2020. – 18(5). – pp. 1094-1099.
- Acute fibrinolysis shutdown occurs early in septic shock and is associated with increased morbidity and mortality: results of a observational pilot study / Schmitt FC, Manolov V, Morgenstern J, et al. // Ann Intensive Care. – 2019. – № 9(1). – 19 p.
- COVID-19 i serdechno-sosudistaya sistema. CHast' II. Postkovidnyj sindrom [COVID-19 and cardio-vascular system. Part II. Post-COVID syndrome]. / A.N. Esaulenko, M.K. Vasil'chenko, CH.G. Alidzhanova et al. // ZHurnal im. N.V. Sklifosovskogo Neotlozhnaya medicinskaya pomoshch' [Sklifosovsky Journal: Emergency care]. – 2021. – No. 10(2). – pp. 248-258. [in Russian]
- Byshevskij A. SH. Gemostaz pri fiziologicheskoj beremennosti, beremennosti s arterial'noj gipertenziej i preeklampsiej [Hemostasis during physical pregnancy, pregnancy with arterial hypertension and preeclampsia] / V.A. Polyakova, A. YU. Rudzevich // Tromboz, gemostaz i reologiya [Thrombosis, hemostasis and rheology]. – № 4 (44). – pp. 13-30. [in Russian]
- Eichinger S. D-dimer testing in pregnancy /S. Eichinger // Pathophysiology of haemostasis and thrombosis. – 2003/2004. – No. 33. –pp. 327-329.
- Szecsi P. B.Haemostatic reference intervals in pregnancy / P. B.Szecsi, M.Jorgensen, A. Klajnbard// Thrombosis and haemostasis. – 2010. – Vol. 103. – №4. – pp. 718-727.
- Ul'yanina E.V. Kompleksnyj podhod v diagnostike sindroma zaderzhki razvitiya ploda [Complex approach to fetal growth retardation syndrome diagnosis] / E.V. Ul'yanina, G.V. Akopyan, N.R. Ahmadeev // Prakticheskaya medicina [Practical medicine]. – 2018. – № 6. – pp. 151-154. [in Russian]
- Fetal growth restriction and methylation of growth-related genes in the placenta / X. Xiao, Y.Zhao, R. Jin et al. // Epigenomics. – 2016. – Vol. 8. – №1. – pp. 33-42.
- Ekspressiya placenta-specifichnyh mikroRNK pri zaderzhke rosta ploda [Expression of placenta-specific microRNAs in fetal growth retardation syndrome] / I.O. Bushtyreva, N.B. Kuznecova, E.A. Zabanova et al. // Akusherstvo i Ginekologiya [Obstetrics and gynecology]. – 2021. – №2. – pp. 128 [in Russian]
- YAkovleva O.A. Osobennosti techeniya beremennosti i rodov u VICH-inficirovannyh zhenshchin s prezhdevremennymi rodami [Specifics of pregnancy and childbirth of HIV-positive patients with pre-term birth] / O.A. YAkovleva, E.N. Kravchenko, L.V. Kuklina // Mat' i ditya v Kuzbasse [Mother and child in Kuzbass]. – 2018. – № 1 (72). – P. 67-71. [in Russian]
- YArygina T.A. Zaderzhka (zamedlenie) rosta ploda: sovremennye principy diagnostiki, klassifikacii i dinamicheskogo nablyudeniya [Stunting (slowing) of fetal growth: modern principles of diagnostics, classification and dynamic observation] / T.A. YArygina, R.S. Bataeva // Ul'trazvukovaya i funkcional'naya diagnostika [Ultrasound and functional diagnostics]. – 2019.– № 2. – pp. 33-44. [in Russian]
- Fetal growth restriction is a host specific response to infection with an impaired spiral artery remodeling-inducing strain of Porphyromonas gingivalis / T. Tavarna, P.L. Phillips, X.Wu, et al. // Sci Rep. – 2020. – Vol. 10. – pp. 14606.