ПОИСК НОВЫХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ В РЯДУ ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРИДИНА

Саинова Г.А.¹, Толисбаев Е.Б.², Жарменова М.Б.³

¹Доктор технических наук, профессор; ²магистрант; ³магистрант, Международный казахско-турецкий университет

ПОИСК НОВЫХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ В РЯДУ ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРИДИНА

Аннотация

Предложен метод синтеза 1-(3-изопропоксипропил)-4-(2-тиопиколинамино) – пиперидина. Синтез осуществлен восстановлением оксима (1-(3-изопроксипропилпиперидин-4-она) металлическим натрием в абсолютном этаноле. Исходный оксим синтезирован наиболее простым и приемлемым способом из пиперидина и соли гидроксиламина, методом жидкофазного параллельного синтеза на базе синтезированных соединений создана ряд пиперидиновых производных, используемых на доклинической стадии разработки новых лекарственных веществ.

Ключевые слова: синтез, фармакология, производные пиперидина.

Sainova G.A.¹, Tolisbaev E.B.², Jarmenova M.B.³

1Doctor of engineering; 2MA student, 3MA student, International Turco-Kazakh University

THE SEARCH FOR NEW PHARMACOLOGICALLY ACTIVE SUBSTANCES IN A NUMBER OF PIPERIDINE DERIVATIVES

Abstract

This is a synthetical method of 1-(3-izopropoksypropyl)-4-(2-tiopikolinamyno) - piperidyne. Synthesis was done by reduction of the oxime 1-(3-izoproksypropylpiperidyn-4-one) by sodium metal in absolute ethanol. Initial oxime is synthesized by the simplest and most appropriate way from piperidine and hydroxylamine salts, exactly by the method of parallel liquid-phase synthesis. Based on the set of number of compounds the synthesized piperidyne’s derivatives are used in preclinical development of new drugs.

Keywords: synthesis, pharmacology, piperidine derivatives.

Введение

Одной из насущных задач органического синтеза является расширение арсенала доступных гетероциклических соединений, используемых в качестве субстратов для создания новых, более эффективных лекарственных препаратов. К числу таких производных относится пиперидиновая структура, которая входит в состав ряда важных природных веществ. Производные пиперидина нашли применение в качестве синтетических лекарственных средств, среди них бактериостатические препараты сульфапиразин и сульфометапиразин. Еще более широкое применение в медицинской практике нашли производные пиперидина [1]. В связи с вышесказанным целенаправленный синтез и исследование фармакологических свойств новых производных пиперидинового ряда, дополнительно содержащих серы и фрагменты в качестве заместителей, представляет значительный теоретический и практический интерес.

Целью настоящей работы является изыскание новых, высокоактивных и малотоксичных соединений для местного обезболивания, также изучение зависимости анестезирующего действия от их химического строения.

Обьекты и методика исследования

Объектом настоящего синтеза являются соединение 1-(3-изопропоксипропил)-4-(2-тиопиколинамино) – пиперидин. Согласно литературным данным для получения 4-аминопиперидинов используются реакции восстановления оксимов до аминов либо каталитическим способом [2-3], а также аминопиридины [4], никотиновая кислота и ее производные [5]. Известны способы получения 4-аминопиперидина замещением атома галогена в 4-галоген пиперидине с помощью аммиака, а также из пиперидин-4-онов путем проведения восстановительной реакции аминирования в присутствии никелевого катализатора [6].

Результаты и их обсуждение

Нами синтез 1-(3-изопропоксипропил)-4-аминопиперидина осуществлен превращением кетонов путем взаимодействия с гидроксиламином в оксим формы, и дальнейшее восстановление оксима металлическим натрием в абсолютном этаноле, с образованием соединения 1-(3-изопропоксипропил)-4-аминопиперидина. Ниже приведены реакции, являющиеся основой синтеза основания 1-(3-изопропоксипропил)-пиперидин-4-она (1) и тиопроизводного пиперидина:

 

Выделение циклических аминов производили путем перегонки под уменьшенным давлением (7) и с помощью колоночной хроматографии (8) представляет собой вязкие масла. Получение, состав и строение пиперидинов определяли с помощью ТСХ (Al2O3 элюент – диэтиловый эфир) и методами ИК спектроскопии.

В ИК спектре исходного вещества и синтезированных 1-(3-изопропоксипропил)-4-аминопиперидинов идентифицированы характеристические полосы валентных колебаний карбонильной группы 1734 и 1737 см^-1, а также  из аминной группы 1550 и 1560 см^-1.

Синтез 1-(3-изопропоксипропил)-4-(2-тиопиколинамино) пиперидина протекает по следующей схеме (2) с выходом окончательного продукта около 65% от теоретического:

 

В ИК спектрах 1-(3-изопропоксипропил)-4-(2-тиопиколинамино) пиперидина присутствуют интенсивные полосы поглощения С=S cвязи в области 1220 см ^-1 и появляются деформационные и валентные колебания аминной группы в области 1570 и 3470 см^-1.

В свою очередь соединения пиперидинового ряда по характеру заместителя у азота (изопропоксипропил) можно разделить на ряд подгрупп со следующими радикалами: метоксиэтильным, этоксиэтильным, бутоксипропильным, диметоксифенильным. Внутри каждой подгруппы изученные соединения отличались друг от друга.

В результате проведенных исследований установлено, что синтезированные производные 1-(3-изопропоксипропил)-4-(2-тиопиколинамино) пиперидина проявили в различной степени выраженную местноанестезирующую активность при инфильтрационной и проводниковой анестезии и оказались менее токсичными, чем дикаин.

Литература

1. Афанасьев Е.Н. Синтез карбоксамидных производных 1-[3-(арилокси(тио))-пиразин-2-ил] пиперидин-4-карбоновых кислот // Известия Тульского государственного университета. Естественные науки. - 2008. - Выпуск 2. - С. 177-185.

2. Вартанян Р.С. 4-N-замещенные пиперидины (обзор) // Химико-фармацевтический журнал.– 1983. - № 5. – С. 540-541.

3. Яхонтов Л.И., Яченко С.В., Рубцов М.В. Синтез 4-аминопиперидина // ЖОХ. – 1958. – Т.28, вып. 11. – С. 3115-3119.

4. Мобио И.Г. Синтез и превращения арилзамещенных 4-оксо (гидроксо, гидроксиамино,амино) пиперидинов. Дисс. канд. хим. наук. – М., 1990.– С.123.

5. Coutts R.T., Casy A.F. Pyridines and reduced pyridines of   pharmacologicalinterest in heterocyclic compounds // Suppl To. - 1975. – V. 14, № 4. - P. 446.

6. Наканиси К. Инфракрасные спектры и строение органических соединений // Практическое руководство. – М.: Мир,1965. – С. 209.

7. Практические работы по органической химии // Издателство Московского университета. - 1957. – С. 230.

8. Хроматография // Практическое приложение метода. В 2-х ч. Ч. 1. // Под ред. Э. Хэфтмана. - М.: Мир, 1986. – С. 336.