THE ROLE OF RS1333049 OF THE CHROMOSOME REGION 9P21.3 IN THE DEVELOPMENT OF ISCHAEMIC HEART DISEASE: CHALLENGES AND PROSPECTS
THE ROLE OF RS1333049 OF THE CHROMOSOME REGION 9P21.3 IN THE DEVELOPMENT OF ISCHAEMIC HEART DISEASE: CHALLENGES AND PROSPECTS
Abstract
The role of hereditary burden in coronary heart disease (CHD) is beyond doubt. However, the mechanisms of this risk factor are still completely unknown. Multiple studies of candidate genes encoding the formation of peptides involved in inflammation, coagulation, and atherosclerosis have not produced significant results. The main problem of such studies, essentially limiting them, was the extremely low level of replication of the obtained results. The full human genome research gave new possibilities in studying this question. As a result, a locus associated with an increased risk of CHD was found on the short arm of chromosome 9. One of the significant single nucleotide polymorphisms (SNPs) in this region is rs1333049. Our review presents the results of the scientific search available to date.
1. Введение
Перед отечественной медициной на современном этапе стоит немало глобальных медико-социальных проблем. Одной из наиболее трудных для решения является снижение уровня смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). В результате комплексного подхода и огромных усилий, предпринимаемых на общегосударственном уровне, в нашей стране отмечается стабильное снижение удельного веса ССЗ в структуре общей смертности населения в течение последнего десятилетия – с 56,8% (806,4 тыс. из 1420,0 тыс. случаев) в 2010 году до 30,0% (640,8 тыс. из 2138,6 тыс. случаев) в 2020 году
. При этом первую строчку среди всех ССЗ стабильно удерживает ишемическая болезнь сердца (ИБС). Данная нозология по-прежнему обуславливает значительные социально-экономические потери для государства , .Секрет положительной динамики в основном кроется в грамотной организации сети региональных сосудистых центров, активном применении стратегии ранней реваскуляризации, агрессивном подходе к антитромботической терапии, а также комплексных мерах по реабилитации больных ИБС . Стоит, однако, отметить, что данная позитивная тенденция не в полной мере отражает ситуацию со смертностью от ИБС у молодых трудоспособных граждан .
В современных клинических рекомендациях Российского кардиологического общества (РКО) заявлен важнейший постулат о значимой роли комплекса мер первичной профилактики ИБС, как одной из основных задач отечественной кардиологии . Комплекс этот основывается на концепции о факторах риска (ФР) ИБС. При несомненном значении наследственности в увеличении риска развития ИБС, как генетически гетерогенного заболевания с мультифакториальным типом наследования, активный научный поиск генетических детерминант и их возможного практического использования непрерывно продолжается .
2. Основная часть
Толчком в развитии технологии генотипирования стала возможность проведения полногеномных ассоциативных исследований (Genome-Wide Association study – GWAS) . Результаты первых самостоятельных исследований GWAS датированы 2007 годом. По данным трех исследований был идентифицирован участок на коротком плече 9 хромосомы, ассоциированный с повышением риска развития инфаркта миокарда (ИМ) , , . В крупном исследовании, проведенном в США и имевшим своей целью динамический мониторинг за распространенностью ССЗ в общей популяции, а также оценку их ассоциации с различными ФР, данная информация подтвердилась . В дальнейшем предикторная роль локуса 9р21.3 в развитии ИБС/ИМ была наглядно продемонстрирована различными исследователями по всему миру , , , .
В 2013 году в ходе проведения крупномасштабного мета-анализа, который объединил данные 12 независимых научных исследований, посвященных изучению ассоциации хромосомной области 9р21.3 с риском развития ИБС у народов Азии, было сформулировано заключение о наличии стойкой ассоциации однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) локуса 9р21.3 с развитием ИБС в данном регионе . Мета-анализ включал три ОНП – rs1333049, rs2383206 и rs10757278. В результате итоговое отношение шансов (ОШ) развития ИБС для rs1333049 было равно 1,29 [95% ДИ 1,23-1,36], для rs2383206 – 1,24 [95% ДИ 1,18-1,31], для rs10757278 – 1,34 [95% ДИ 1,21-1,50] соответственно.
Однако, несмотря на явную связь хромосомной области 9р21.3, являющейся малым участком генома (размером ~ 58kb), расположенным на коротком плече 9 хромосомы, с повышенным риском ИБС/ИМ, механизм реализации его патологического эффекта по-прежнему оставался неясным. Причина тому – отсутствие в его составе генов, кодирующих синтез известных на данный момент белков.
Ближе всего к данному участку располагаются гены ингибиторов циклин-зависимых киназ 2A и 2B типов (CDKN2A и CDKN2В) и ген метилтиоаденозин фосфорилазы (MTAP), расстояние между которыми составляет около 100kb. Снижение экспрессии вышеперечисленных генов-онкосупрессоров напрямую ассоциировано с повышением риска развития онкологического процесса различной локализации. Однако данных за их связь с риском развития ИБС не отмечалось .
Также установлено, что локус 9р21.3 содержит в своем составе некодирующую регуляторную рибонуклеиновую кислоту (нк-РНК или англ. ANRIL). Установлено, что в тканях, пораженных атеросклерозом, отмечается повышенная экспрессия нк-РНК, а также отмечена роль данного участка генома в ускорении темпов прогрессирования атеросклероза сонных артерий . Помимо вышеперечисленного, установлена ассоциация локуса 9р21.3 с развитием ишемического инсульта, с некоторыми формами рака, с сахарным диабетом (СД) второго типа , , , .
В ходе изучения ассоциации локуса 9р21.3 с развитием ИБС и ИМ обращает на себя внимание обилие противоречивых данных, что лишний раз подчеркивает – механизм реализации патологического эффекта данного локуса остается неясным. К примеру, относительно развития ИМ имеет место предположение о том, что экспрессия локуса 9р21.3 представляет собой сверхрегулирование генов-модуляторов пролиферации клеток, тем самым приводя к нарушению целостности атеросклеротической бляшки и развитию ее нестабильности . Что касается развития ИБС, то основными вероятными факторами патологического процесса являются дисфункция эндотелиальных клеток коронарных сосудов и индукция макрофагов. В частности, вопрос реализации патологического эффекта ANRIL, как представителя целого ряда длинных нк-РНК, в патогенезе ИБС был ключевым в недавно опубликованном обзоре . Приоритетным является мнение о влиянии локуса 9р21.3 на развитие ИБС посредством активации воспаления, к примеру, через увеличение уровня провоспалительного цитокина IFNA21 (интерферон альфа 21) в крови .
Одним из установленных ОНП данного локуса, показавшим устойчивую ассоциацию с развитием атеросклероза в различных популяциях по всему миру, является rs1333049. В крупном полиэтническом исследовании атеросклероза MESA (2016 год) были обобщены данные по 66 ОНП (включая rs1333049 локуса 9р21.3) в различных популяциях. В результате полученные авторами данные свидетельствуют об устойчивой ассоциации rs1333049 локуса 9р21.3 с коронарным атеросклерозом в европейской и испаноязычной популяциях, в то же время не находя подтверждения в афроамериканской и китайской популяциях . Также имеются данные о прямой связи гомозиготного генотипа риска СС ОНП rs1333049 локуса 9р21.3 с повышенным уровнем С-реактивного белка у пациентов с ИБС и снижением уровня липопротеидов высокой плотности , развитием осложнений (включая повторные коронарные события и развитие хронической сердечной недостаточности) после перенесенного ИМ , и с возникновением внезапной сердечной смерти .
Исследования последних лет, проведенные по всему миру, сходятся во мнении о предикторной роли rs1333049 локуса 9р21.3 в развитии ИБС: будь то увеличение риска при носительстве аллеля С , или, наоборот, протективный эффект при носительстве аллеля G . В ограниченном количестве исследований авторами не была подтверждена ассоциация ОНП rs1333049 локуса 9р21.3 с риском развития ИБС , что свидетельствует о необходимости проведения подобного рода исследований в различных популяциях с применением крупных выборок и обобщением полученных данных.
В данной связи особый научный интерес приобретают исследования, предпринимающие попытку свести воедино результаты огромного количества научных работ, проведенных на различных этнических группах. Например, при тщательном поиске и сопоставлении результатов исследований, имеющихся в крупных базах данных OVID, PubMed и Cochrane, касающихся ОНП, связанных с ANRIL, и ассоциированных со случаями ИБС и аневризмы аорты (АА) было выявлено, что ОНП rs1333040, rs1333049 и rs2383207 отдельно значимо связаны с ИБС, а ОНП rs564398, rs10757278 и rs1333049 с АА. При этом rs1333049 в значительной степени был связан и с ИБС, и с АА. Авторами обзора не исключается возможность применения данного маркера в будущем для скрининга здоровых пациентов и стратификации риска у пациентов с обоими заболеваниями сразу. В то же время, роль в коллаборации обеих патологий пока неясна, что требует дальнейших исследований .
В двух крупнейших на сегодняшний день мета-анализах, проведенных с интервалом в один год в рамках изучения результатов, полученных исследователями популяции стран Азии, и объединяющих данные 15 и 19 научных работ соответственно, выявлена стойкая ассоциация ОНП rs1333049 локуса 9р21.3 с повышенным риском развития ИБС у жителей Восточноазиатского региона , . Стоит отметить, что с течением времени, в ходе изучения данных исследований, проведенных на территории Азии отмечена схожая ассоциация ОНП rs1333049 с ИБС и у жителей Западной Азии .
В отличие от ИБС, данные по ассоциации ОНП rs1333049 локуса 9р21.3 с ИМ носят довольно противоречивый характер. Так, некоторые исследователи отмечали значимую связь rs1333049 с развитием ИМ , другие находили ее довольно слабой или и вовсе отсутствующей . Подобная картина наблюдается и в отечественных работах, где в одних исследованиях была установлена весомая роль ОНП rs1333049 локуса 9р21.3 в риске развития ИМ и ассоциация с возможным рецидивом острого коронарного синдрома (ОКС) у данной группы пациентов в дальнейшем , , в то время как в других исследованиях данный полиморфизм не продемонстрировал независимой предикторной роли и был исключен из итоговой модели риска .
Изучение влияния rs1333049 на формирование остаточного риска (т.е. риска повторных событий) у пациентов с ИБС является одним из направлений научного поиска в современных исследованиях. Данному вопросу был посвящен недавно проведенный мета-анализ, включавший данные двух консорциумов GENIUS-CHD и CARDIoGRAMplusC4D: ассоциация rs1333049 локуса 9р21.3 с последующими событиями во время наблюдения у 103 357 европейцев с изначально установленным диагнозом ИБС в консорциуме GENIUS-CHD (The GENetIcs of sUbSequent Coronary Heart Disease) – 73,1% мужчин, средний возраст 62,9 лет, смерть от ИБС/инфаркт миокарда имела место у 13 040 из 93 115 участников, по которым имелись данные об исходах; результаты сравнивали с риском случай/контроль, полученным от консорциума CARDIoGRAMplusC4D (Coronary ARtery DIsease Genome wide Replication and Meta-analysis (CARDIoGRAM) plus The Coronary Artery Disease (C4D) Genetics), включающем 47 222 случая ИБС и 122 264 пациентов группы контроля без ИБС. Мета-анализ не выявил значимой связи между хромосомной областью 9p21.3 и первичным исходом в виде смерти от ИБС/ИМ у лиц с ранее установленным диагнозом ИБС (отношение шансов GENIUS-CHD 1,02 [95% ДИ 0,99-1,05]). Данные резко контрастировали с устойчивой связью в CARDIoGRAMPlusC4D, отношение шансов 1,20 [95% ДИ 1,18-1,22]; р для взаимодействия <0,001 по сравнению с оценкой GENIUS-CHD. Однако была обнаружена умеренная положительная связь с последующей реваскуляризацией (отношение шансов 1,07 [95% ДИ 1,04-1,09]), что может подтверждать постулируемый механизм хромосомной области 9p21.3, способствующий развитию атеромы .
Одним из последних на данный момент является исследование, проведенное в Словении и включавшее в общей сложности 1071 человека с СД 2 типа. Целью, поставленной в ходе научной работы, была оценка возможной предикторной роли rs1333049 в развитии ИМ у данной группы пациентов. Особую значимость данному исследованию придает тот факт, что СД 2 типа является довольно распространенной патологией, которой страдают около 463 миллионов человек во всем мире . Установлено, что атеросклероз у лиц с СД 2 типа имеет ускоренный темп развития , что приводит к большей распространенности ИБС и, как следствие, повышению частоты ИМ. Однако, точный механизм реализации патологического эффекта локуса 9 хромосомы в развитии СД 2 типа пока до конца неизвестен. Считается, что это сочетанное воздействие на биологические и метаболические процессы островков поджелудочной железы (островки Лангерганса). Результаты оказались вполне однозначными – аллель С ОНП rs1333049 чаще встречался у лиц с ИМ (р = 0,05), при этом гомозиготный генотип СС был ассоциирован с 1,5 кратным риском развития ИМ у пациентов с СД 2 типа (p = 0,04) . По результатам исследования сделано предположение, что rs1333049 потенциально может быть использован в качестве генетического маркера для выделения подгруппы пациентов с СД 2 типа, требующей более тщательного кардиологического обследования. При этом авторы уточняют, что вывод ограничивается словенским населением и требует дальнейшего подтверждения в последующих мировых исследованиях.
3. Заключение
Отсутствие единообразия результатов исследований по изучению связи ОНП rs1333049 локуса 9р21.3 с развитием ИМ, несмотря на подавляющее большинство данных в пользу его предикторной роли в повышении риска ИБС, по-видимому, объясняется различными процессами, лежащими в основе данных патологий. Если ИБС в основе своей практически всегда имеет атеросклероз коронарных артерий, то патологическим субстратом для ИМ также зачастую является тромбоз, воспаление, коронароангиоспазм и т.д. На данный момент времени имеющиеся сведения по большей части свидетельствуют в пользу роли локуса 9р21.3 как промотора атеросклероза при развитии ИБС, нежели его ассоциации с тромбообразованием. Основная проблема клинического использования данного участка генома заключается в высокой встречаемости аллелей риска в общей популяции. Ввиду чего активно ведутся поиски новых локусов, ассоциированных с риском развития ИБС/ИМ.
Также, несомненно, что реализация наследственной отягощенности, как ФР развития ИБС, во многом обусловлена воздействием окружающей среды. Развитие заболевания является результатом целого комплекса факторов, действующих на организм индивидуума. Ввиду чего при проведении подобного рода исследований стоит применять специальные алгоритмы, учитывающие взаимодействия с традиционными ФР, такими как, например, образ жизни пациента. В противном случае невозможно провести адекватную оценку генетического риска, присущего конкретному человеку. Поэтому нельзя напрямую экстраполировать данные генетической закономерности патогенеза заболевания, установленной при изучении популяций, относящихся к другим географическим регионам и проживающих в существенно отличающихся условиях. Учитывая все вышеизложенное, особо важной при проведении генетических исследований в российской популяции становится проверка актуальности генетических маркеров развития патологии, выделенных в ходе полногеномного анализа в других странах. Не стоит также забывать и про традиционные ФР ИБС, такие как дислипидемия, сахарный диабет, артериальная гипертония, ожирение и курение. Для получения полной картины эти данные, непременно, должны быть объединены с генетическими маркерами, ассоциированными с повышенным риском развития ИБС. Очевидно, что подобное разнообразие новой информации открывает множество возможностей для научного поиска.