INFLUENCE OF HELMINTHIC INFECTIONS ON THE COURSE OF ALLERGIC DISEASES

По данным Всемирной Организации Здравоохранения, по распространенности аллергические заболевания занимают 3 место в мире после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний

В современном мире пораженность населения гельминтозами крайне высока. По данным Всемирной организации здравоохранения, эта цифра может приближаться к 4 млрд. Только гельминтозами органов пищеварения, по данным ВОЗ, инфицированы 1/4 населения земного шара. На территории Российской Федерации зарегистрировано более 70 видов гельминтов, ежегодно заболевают более 1,5 млн человек, большая часть из них – дети

Многие клиницисты отмечают ассоциацию течения аллергических заболеваний и гельминтозов, а исследователи часто подчеркивают иммунологические параллели между двумя этими состояниями. К примеру, отмечают связь гельминтозов и аллергических заболеваний с индукцией Т-хелперов 2 (Th2) клеток, высокими уровнями иммуноглобулина Е и участием иммунных клеток, таких как тучные клетки, базофилы и эозинофилы

Однако взгляды на влияние гельминтозов на течение аллергических заболеваний неоднозначны.

В настоящее время многие соматические заболевания протекают с различным аллергическим компонентом, причиной которого могут быть различные патогены. К числу, так называемых, часто встречаемых заболеваний, для которых характерны аллергические реакции, можно отнести бронхиальную астму, полиноз, крапивницу, ангионевротический отек и многие другие

Некоторые исследования связывают паразитарную инвазию с повышенным риском возникновения аллергии

Другие работы показали, что инвазии кишечными гельминтами, такими как Ascaris lumbricoides и Trichuris trichiura, связаны с иммуномодуляцией и подавлением атопии

Тем не менее противовоспалительный потенциал паразитов-гельминтов и простейших и их продуктов при аллергии активно изучается последние десятилетия. Но поскольку гельминтозы и протозоозы вызывают множественные нежелательные эффекты, предполагаемое заражение паразитами не является возможным подходом к широкой профилактике или лечению аллергии

Однако разработка новых биофармацевтических препаратов на основе веществ, продуцируемых гельминтами и простейшими, может представлять собой более безопасный подход к подавлению аллергических реакций.

Противовоспалительные эффекты продуктов гельминтов, наблюдаемые в экспериментальных моделях аллергических заболеваний, побуждают к более тщательному изучению регуляции воспаления 2 типа, управляемого гельминтами и простейшими (их продуктами), и лежащих в его основе механизмов действия.

Терапевтические модели, использующие иммуномодулирующий потенциал гельминтов и простейших, избегая при этом побочных эффектов, связанных с инфекцией, представляют собой новый нестандартный подход к лечению хронических аллергических заболеваний.

Цель исследования: проанализировать литературные данные, влияние гельминтозов на течение аллергических заболеваний.

Задачи:

1. Изучить патогенетические механизмы, реализуемые в организме человека при глистных инвазиях.

2. Изучить взгляды научного сообщества на роль гельминтозов в развитии клинических проявлений аллергических заболеваний

3. Изучить данные клинических исследований защитного действия гельминтозов на течение аллергических заболеваний, патогенез иммуномодулирующего влияния гельминтозов

4. Изучить противовоспалительный потенциал паразитов-гельминтов

Материалы и методы. Анализ проведен на основе доступной литературы по гельминтозам и аллергии посредством систематизации литературных данных.

3.1. Патогенез гельминтозов

Для обозначения иммунологических параллелей аллергических заболеваний и гельминтозов, следует подробно рассмотреть основные патогенетические механизмы, задействованные при этой патологии.

В процессе инвазии, а затем взаимодействия гельминта и организма человека выделяют ряд фаз.

Острая, или ранняя, фаза представляет собой аллергическую реакцию человеческого организма немедленного или замедленного типа на внедрение и миграцию личинок гельминтов. Эта реакция призвана создать условия, которые могли бы привести к гибели и/или элиминации паразита. Продолжительность этой фазы примерно три недели

На ранних стадиях инвазии гельминта формируется анафилактический тип аллергических реакций. Характерно формирование сенсибилизации. При попадании антигенов гельминта (полисахариды, гликопептиды) в человеческий организм происходит их взаимодействие с макрофагами и представление их Т-лимфоцитам. Считается, что именно Th2-опосредованные механизмы опосредуют защитный иммунитет против паразитов

Т-лимфоциты высвобождают цитокины, активирующие В-лимфоциты, которые превращаются в плазматические клетки, синтезирующие IgE. IgE связываются с рецепторами (Fc e RI) на поверхности тучных клеток и базофилах крови. Связывание двух и более молекул IgE с аллергеном (антигеном гельминта) на мембране тучной клетки вызывает процесс их дегрануляции и выход медиаторов аллергического воспаления. Этими медиаторами являются биологически активные вещества (гистамин, серотонин, брадикинин, протеолитические ферменты), хемотаксические факторы эозинофилов и нейтрофилов, лейкотриены, фактор активации тромбоцитов, простагландины, цитокины (интерлейкины 3, 4, 5)

Латентная фаза развивается вслед за острой и характеризуется постепенным созреванием гельминта в тропной ткани или органе.

В ходе развития гельминта происходит смена антигенов и возрастает интенсивность их проникновения и иммуногенность. В результате происходит выработка и накопление IgМ и IgG, что приводит к присоединению к аллергическим реакциям анафилактического типа цитотоксических, а также иммунокомплексных реакций

Этот процесс происходит двумя путями:

1. На поверхности тучной клетки расположен комплекс «IgЕ – антиген гельминта», к этой клетке подходят IgМ и IgG, запускается система комплемента. Это приводит к привлечению основных клеток- эффекторов поздней фазы аллергического воспаления - эозинофилов, нейтрофилов, лимфоцитов, макрофагов.

2. IgМ и IgG могут прикрепляться к поверхности гельминта и его яиц изолированно и в виде иммунных комплексов. Кровяные клетки образуют вокруг него богатый эозинофилами воспалительный инфильтрат

Эозинофилы начинают выделять ферменты, обладающие протеолитиче­ской активностью в отношении не только паразитов, но и нормальных тканей

Происхдит повреждение эпителиальных клеток, вызывается отек слизистой бронхов и их спазм.

Таким образом, в латентном периоде инвазии развиваются более или менее распространенные, или генерализованные пролиферативные реакции в стенках сосудов и органах с формированием гранулем и инфильтратов

В третьей (хронической) фазе поражение органов связано с системными васкулитами, эозинофильной инфильтрацией, диффузно-очаговым гранулематозом и сопровождающими их дистрофическими изменениями. Эта фаза гельминтозов отмечается при паразитировании взрослой особи

3.2. Негативное влияние гельминтозов на течение аллергии

Авторы исследований прошлых лет подчеркивают, что паразитозы способствуют не только более частому возникновению соматических, но и обострению хронических заболеваний, оказывая многоплановое воздействие на организм хозяина

В отдельных публикациях исследуются взаимосвязи между аллергическими заболеваниями и паразитозами. Указывается на взаимозависимость между риском развития аллергии и заболеваемостью паразитарными инфекциями

Авторы отмечают, что аллергические заболевания являются следствием патологического нарушения механизмов, призванных защитить хозяина в борьбе с паразитом

IgE-опосредованные иммунологические эффекторные механизмы, вызывающие аллергию, аналогичны механизмам, связанным с иммунитетом к многоклеточным паразитам. Реакции IgE, возникающие в случаях гельминтозов, можно рассматривать как адаптацию млекопитающих, развившуюся для обеспечения защиты от гельминтов и членистоногих паразитов

У лиц, подвергшихся заражению гельминтами, могут быть аллергические воспалительные реакции на паразитов и их антигены

В некоторых исследованиях авторы предполагают, что активный аскаридоз может усугублять симптомы астмы

Инфекция Ascaris способствует ответу Th2, увеличивая уровень общего и специфического IgE, также есть доказательства того, что увеличение IgE ответа связано с астмой

Таким образом, высокоспециализированные компоненты иммунной системы развились для борьбы с эффектом заражения многоклеточными паразитами и обеспечения иммунитета против инфекции. Однако существует теория, что и в отсутствие инфекции с сопутствующей ей иммунорегуляцией (у лиц с атопией) эта система может переключаться в режим побочного повреждения и становиться гиперреактивной по отношению к белкам окружающей среды, возможно, из-за сходных молекулярных особенностей обоих

Ряд аллергенов, таких как клещи домашней пыли, креветки и тараканы, перекрестно реагируют с антигенами гельминтов

Несколько экспериментальных и эпидемиологических исследований показали связь между аскаридозом, астмой и сенсибилизацией к аэроаллергенам

Паразиты-гельминты могут способствовать аллергической реактивности посредством механизмов, которые включают: поликлональную активацию B-клеток IgE; потенциацию IgE, при которой инфекция создает среду, способствующую выработке IgE к другим непаразитарным антигенам

Итак, прослеживается четкая концепция провоцирующего и потенциирующего влияния гельминтозов на развитие и течение аллергических заболеваний. Однако исследователями последних лет рассматривается иная концепция взаимосвязи гельминтозов и аллергозов.

3.3. Защитное действие гельминтозов на течение аллергических заболеваний

Были опубликованы исследования с другими взглядами на влияние гельминтозов на аллергию. Была установлена ​​связь, во-первых, между инвазией гельминтами и снижением частоты возникновения аллергии, а во-вторых, между паразитарной инфекцией и иммунорегуляторными цитокинами

Разнообразие последующих исследований в условиях заражения различными видами гельминтов в целом подтвердило отрицательную связь глистных инвазий с аллергической реактивностью

В нескольких исследованиях было обнаружено, что присутствие A. lumbricoides снижает частоту атопии (измеряемой с помощью кожного прик-теста) как минимум на один аллерген окружающей среды

Современные популяционные исследования иммунных механизмов иллюстрируют протективную роль гельминтов в развитии аллергических заболеваний и их последствий

3.4. Патогенез иммуномодулирующего влияния гельминтозов

Среди различных гипотез, выдвинутых для объяснения модулирующего влияния гельминтной инфекции на аллергические эффекторные реакции, ведущими были ИЛ-10-индуцированное подавление эффекторных реакций Th2 и экспансия естественных и индуцированных паразитами Treg-клеток

Регуляторные Т-клетки (Treg) при гельминтозах

В иммунной системе гомеостатическая толерантность к собственным антигенам и безвредным антигенам окружающей среды в основном поддерживается иммуносупрессивной подгруппой Т-клеток, регуляторными Т-клетками (Treg)

Выявлена ​​ключевая связь между гельминтной инфекцией и экспансией популяций регуляторных клеток, особенно субпопуляции клеток Treg

В подавлении реакций человека на гельминтов задействованы множественные пути, включающие цитокины IL-10 и TGF-β, а также взаимодействия клеток с поверхностью посредством антигена, ассоциированного с цитотоксическими Т-лимфоцитами, и лигандами апоптоза

У людей активность Treg-клеток и продукция IL-10 тесно коррелируют с переключением изотипа с проаллергического/воспалительного IgE на невоспалительный IgG 4

Причинно-следственная связь между гельминтозами и Treg-клетками в настоящее время установлена ​​в двух направлениях.

Во-первых, некоторые гельминты напрямую управляют ответами Treg-клеток хозяина или делают это косвенно, индуцируя клетки-хозяева продуцировать TGF-β, ключевой цитокин, который способствует регуляторной функции клеток

Во-вторых, Treg-клетки необходимы для выживания паразитов в организме иммунокомпетентного хозяина, потому что их истощение в модельных системах мышей приводит к исчезновению инфекции

Регуляторные В-клетки (Breg) при гельминтозах

Регуляторные В-клетки (Breg) также играют решающую роль в контроле иммунного ответа при заражении гельминтами

Аллергия может быть подавлена ​​В-клетками мышей, инфицированных Schistosoma mansoni , непосредственно за счет продукции ими IL-10 и косвенно за счет усиления активности Treg-клеток

Наряду с клетками Treg, клетки Breg активно участвуют в развитии толерантности к аллергенам и стратегии поощрения их роста, могут повысить эффективность аллерген-специфической иммунотерапии

Таким образом, клетки иммунной системы Т-клетки, В-клетки принимают активное участие в модуляции иммунологической реактивности организма в ответ на глистную инвазию.

3.5. Противовоспалительный потенциал паразитов-гельминтов

Противовоспалительный потенциал паразитов-гельминтов и их продуктов при аллергии активно изучается последние десятилетия. Поскольку гельминтозы вызывают множественные нежелательные эффекты, предполагаемое заражение гельминтами не является возможным подходом к широкой профилактике или лечению аллергии. Однако разработка новых биофармацевтических препаратов на основе веществ, продуцируемых гельминтами, может представлять собой более безопасный подход к подавлению аллергических реакций.

Противовоспалительные эффекты продуктов гельминтов, наблюдаемые в экспериментальных моделях астмы, побуждают к более тщательному изучению регуляции воспаления 2 типа, управляемого гельминтами (их продуктами), и лежащих в его основе механизмов действия.

Так, гельминты продуцируют молекулы с мощной иммуномодулирующей активностью, например, противовоспалительный белок-2 (AIP-2) у анкилостомы и имитатор трансформирующего фактора роста β (TGF-β) (Hp-TGM), ингибитор высвобождения алармина (Hp-ARI) или фермент глутаматдегидрогеназа (Hpb-GDH) у нематоды Heligmosomoides polygyrus

Обнадеживающие результаты в отношении модуляции иммунного ответа при астме были получены при экспериментальных инфекциях видами Schistosoma , H. polygyrus и Nippostrongylus brasiliensis. S. mansoni и Schistosoma japonicum, которые являясь естественными человеческими паразитами, показали противовоспалительные эффекты в моделях аллергии

Одним из наиболее хорошо охарактеризованных иммуномодуляторов, полученных от гельминтов, является ES-62, фосфорилхолин (PC)-содержащий гликопротеин, секретируемый паразитической филяриальной нематодой Acanthocheilonema vitaeae . ES-62 продемонстрировал защитный эффект на мышиных моделях астмы, при этом его иммуномодулирующая способность зависит от фрагмента PC

Благодаря модификации PC ES-62 может воздействовать на различные клетки иммунной системы, начиная от тучных клеток (MC), макрофагов, дендритных клеток (DC) и заканчивая B-клетками, воздействуя на внутриклеточные пути, связанные с антигенным рецептором и передачей сигналов TLR(Толл-подобные рецепторы – Toll-like receptor)

При аллергической реакции, H. polygyrus подавляла рецептор IL-33 посредством высвобождения внеклеточных везикул, содержащих микроРНК, что приводило к снижению эозинофилии и улучшению функции легких

Эти результаты показывают, что высвобождение везикул представляет собой эффективный способ доставки иммуномодулирующих молекул к иммунным клеткам хозяина.

Другим консервативным механизмом иммунной регуляции, управляемой гельминтами, является использование ингибиторов цистеиновых протеаз (цистатин). Цистеиновые протеазы млекопитающих необходимы для протеолитического процессинга антигенов, обеспечивая презентацию на молекулах MHC класса II и эффективные ответы Т-клеток. Цистатины из A. viteae, Brugia malayi, N. brasiliensis, Onchocerca volvulus, Clonorchis sinensis, A. lumbricoides, H. polygyrus и Litomosoides sigmodontis, как было показано, вмешиваются в этот процесс, чтобы избежать антиген-индуцированного иммунитета

B. malayi, Ancylostoma ceylanicum , Trichinella Spiralis и Anisakis simplex.также продуцируют гомологи фактора ингибирования миграции цитокинов макрофагов млекопитающих (MIF)

Гельминты обладают уникальным иммунорегуляторным потенциалом, и понимание сложного набора иммунных реакций, запускаемых этими паразитами, может быть полезным для диагностики, профилактики и лечения аллергических заболеваний.

Однако вопросы применения результатов исследований на человеке несколько проблематичны. Например, мало что известно о правильной дозе или продолжительности заражения паразитами, необходимых для защитного действия у людей. Обеспокоенность безопасностью в связи с пагубными последствиями заражения паразитами ограничивает клинические испытания, а высокая иммунологическая изменчивость, например, из-за разного генетического фона, усложняет интерпретацию данных экспериментального заражения человека гельминтами.

Проблемы безопасности, связанные с инфекциями живых гельминтов, могут быть преодолены путем идентификации и характеристики противовоспалительных молекул, полученных из гельминтов, которые могут быть разработаны в качестве биотерапевтических средств.

Терапевтические подходы, использующие иммуномодулирующий потенциал гельминтов, избегая при этом побочных эффектов, связанных с инфекцией, представляют собой привлекательный вариант лечения основных хронических заболеваний дыхательных путей. Идентификация клеточных и молекулярных путей, на которые нацелены молекулы гельминтов (например, Т-клетки, DC, передача сигналов TLR-/IL-33), должна помочь в открытии новых препаратов на их основе. Такие лекарства должны быть доставлены предпочтительно локально, т. е. в воспаленную ткань в оптимальной дозе, пути и частоте введения, которые еще предстоит определить для каждой молекулы

Препарат для местной доставки в дыхательные пути представляет собой жизненно важную альтернативу современным биологическим препаратам или пероральным кортикостероидам, которые сегодня представляют собой стандартное лечение аллергического воспаления дыхательных путей

Рекомендуется более аналитический подход к выявлению иммуномодулирующих механизмов и молекулярных медиаторов гельминтов как наилучшей стратегии для разработки новых методов лечения, вдохновленных иммуносупрессивными способностями паразитов.